乳腺癌靶向藥物的研究及臨床應用新進展

孫 麗

南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京 210004

相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，僅2015 年我國乳腺癌新發(fā)病例就有429.2 萬人左右，在全年新發(fā)腫瘤病例總數(shù)中占比約為15%，已成為女性群體中發(fā)病率最高的惡性腫瘤疾病[1]。隨著分子生物學研究進程的日益深入，越來越多針對性較強的分子靶向藥物被應用到乳腺癌臨床治療中，經(jīng)大量實驗研究顯示，在傳統(tǒng)療法基礎上，輔以內(nèi)分泌、靶向藥物、放化療等綜合治療方式，能夠有效控制病情發(fā)展，改善癥狀，增強療效[2]。靶向藥物具有較強針對性、特異性，毒副作用小。目前一系列靶向藥物的應用，在很大程度上提高了乳腺癌患者生命質量與治療效果，讓延長乳腺癌晚期患者生存時間這一治療理念得以實現(xiàn)[3]，越來越多靶向藥物的問世和應用，以及新靶向藥物研發(fā)，備受世人關注。

1 以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點的藥物

1.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（Trastuzumab）名為赫塞汀，是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，被用于早期乳腺癌和轉移性乳腺癌患者以，人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點的治療藥物，該靶向藥物可實現(xiàn)人的表皮生長因子受體2 受體胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G 穩(wěn)定區(qū)抗體決定簇的有效嵌合，曲妥珠單抗可結合人表皮生長因子受體2 受體胞外區(qū)域，對二聚體形成有干擾作用，并對磷脂酰肌醇激酶與促分裂原活化蛋白激酶活性進行抑制[4]，同時，對絲氨酸-蘇氨酸激酶與磷脂酰肌醇激酶信號傳導通路進行抑制，使P27和P53表達上調(diào)，對細胞更新周期進行抑制，進而控制腫瘤生長[5]。醫(yī)藥界曾開展一項試驗研究，將3222 例淋巴結陰性但人類表皮生長因子受體Ⅱ陽性早期危險因素較高的患者或乳腺癌淋巴結陽性患者，采用隨機數(shù)字表法分成A、B 兩組，兩組患者在臨床治療中均接受4 個療程的化療，B 組患者在此基礎上聯(lián)合1 年的曲妥珠單抗治療，5 年后，觀察兩組患者治療效果，B 組患者在總生存率與無病生存率均優(yōu)于A 組[6]。

1.2 拉帕替尼

拉帕替尼（Lapatinib）藥物在惡性腫瘤藥物治療中的應用，可以同時以人類表皮生長因子受體Ⅱ和表皮生長因子受體為靶點的激酶抑制劑，這一靶向藥物與腺嘌呤核苷三磷酸競爭結合到受體酪氨酸激酶催化部位，對酪氨酸激酶的自身磷酸化造成阻斷，對下游絲裂原激活的蛋白激酶活性進行抑制，進而抑制細胞分化，控制病情發(fā)展[7]。除此之外，靶向藥物拉帕替尼通過抑制絲氨酸-蘇氨酸激酶與磷脂酰肌醇3 激酶傳導通路，來阻斷核因子激活的B 細胞的κ-輕鏈增強通路，最終達到使腫瘤細胞凋亡的目的。通過驗證靶向藥物拉帕替尼能夠對絲氨酸-蘇氨酸激酶、人類表皮生長因子受體Ⅱ以及細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活性起到抑制作用，可影響不同特征乳腺癌細胞生長[8]。另外，拉帕替尼在乳腺癌治療中的應用，既不會產(chǎn)生新增毒性，又可通過血-腦屏障，為人類表皮生長因子受體Ⅱ陽性乳腺癌腦轉移患者的治療提供了新方案，所以，該靶向藥物在乳腺癌臨床治療中的應用越來越廣泛。

1.3 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗（Pertuzumab，也被稱作2C4）靶向藥物2C4 是人工合成的人源化然克隆抗體之一，在乳腺癌臨床治療中主要以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點，可以結合靶點細胞外區(qū)，進而對人類表皮生長因子受體Ⅱ于其他家族成員（尤其是人類表皮生長因子受體3）二聚體的形成起到抑制作用，進而阻斷信號通路傳導，曲妥珠單抗與2C4 兩種靶向藥物的聯(lián)合應用在協(xié)同阻斷人類表皮生長因子受體Ⅱ的信號傳導中發(fā)揮置管重要作用[9-10]。一項名為埃及艷后克利奧帕特拉（Cleopatra）的Ⅲ期臨床評價曲妥珠單抗聯(lián)合2C4 的隨機試驗顯示，將轉移性人類表皮生長因子2 乳腺癌患者隨機分為兩組，A 組采取曲妥珠單抗加多西他賽治療，B組在A 組基礎上聯(lián)合2C4 治療，兩組療效比較，B組患者無進展生存期有顯著改善。這項試驗結果直接導致美國食品藥品監(jiān)督管理局批準2C4 聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇類藥物用于人類表皮生長因子受體Ⅱ轉移性乳腺癌臨床治療中，并作為一線藥物存在[11]。而且相較于曲妥珠單抗藥物來說，2C4 在實際治療中的心臟毒性更小。

1.4 曲妥珠單抗-藥物共軛物（T-DM1）

該藥物是以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點的美登素類衍生物DM1 聯(lián)合曲妥珠單抗形成的新型靶向藥物[12]。T-DM1 在乳腺癌臨床治療中的應用可提高抗腫瘤活動，不良反應發(fā)生率更低，由于其既能將美登素細胞毒類藥物穩(wěn)定的帶到人類表皮生長因子受體Ⅱ表達過度細胞表面，又保留了美登素與曲妥珠單抗自身擁有的抗腫瘤活動。有學者為接受曲妥珠單抗治療進展后的112 例乳腺癌晚期患者聯(lián)合T-DM1 治療，結果顯示T-DM1 療效依然顯著[13]。

2 以上皮生長因子受體為靶點的藥物

原癌基因C-erbB1 的表達產(chǎn)物即為上皮生長因子受體，其本身具有酪氨酸激酶活性。表皮生長因子受體表達增高會直接影響患者病情，出現(xiàn)癌細胞侵潤、轉移、預后差等問題。當前乳腺癌臨床治療中，以表皮生長因子受體為靶點的藥物主要分為兩類，一類是作用于細胞內(nèi)的單克隆抗體，一類是作用于細胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗商品名為愛必妥，是一種免疫球蛋白G1 單克隆抗體，該藥物的應用能夠對表皮生長因子受體與表皮生長因子結合起到阻斷作用，抑制酪氨酸激酶信號與活性的傳導，進而抑制癌細胞生長、分化或直接殺死癌細胞。西妥昔單抗靶向藥物在乳腺癌患者治療中的應用還具有刺激表皮生長因子受體內(nèi)在化作用，讓其表現(xiàn)為負向調(diào)控，對細胞生長做到進一步抑制[14]。該靶向藥物能夠引發(fā)抗體依賴型細胞媒介毒性作用，讓具有表皮生長因子受體的癌細胞受到患者自身機體免疫細胞的攻擊，協(xié)助清除癌細胞。

2.2 吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，這種靶向藥物可與表皮生長因子酪氨酸激酶催化區(qū)域上的Mg-ATP 結合位點結合，以此對酪氨酸激酶活性進行抑制，進而阻斷信號傳遞，使癌細胞凋亡[15]。相關醫(yī)學研究顯示，在絕經(jīng)后激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者臨床治療中采用阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼靶向藥物治療，在提高患者臨床獲益率與無進展生存期方面具有顯著效果[16]。

2.3 厄洛替尼

厄洛替尼（Tarceva）也是高效小分子酪氨酸激酶抑制劑之一，是以表皮生長因子受體為靶點的特異性藥物，直接作用在細胞內(nèi)，并通過與腺嘌呤核苷三磷酸競爭，并與受體絡氨酸激酶胞內(nèi)催化部位相結合，阻斷信號傳導，進而對癌細胞的遷移與增殖起到抑制作用，提高患者的化療敏感性。

3 以酪氨酸激酶抑制劑為靶點的藥物

3.1 舒尼替尼（Sunitinib）

該靶向藥物是小分子高選擇性多靶點蛋白激酶抑制劑之一，在乳腺癌治療中，可對干細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體以及血管內(nèi)皮生長因子受體等多種信號通路起到抑制作用，而且還具有抗癌細胞增殖活性與血管生成的作用。但是，舒尼替尼靶向藥物在乳腺癌臨床治療中，并未取得理想效果，其在臨床治療中的作用，還需進行更深入研究。

3.2 索拉非尼（Sorafenib）

這種靶向藥物具有小分子多靶點生物特異性，既可以對FLT 和KIT 受體酪氨酸激酶活性產(chǎn)生抑制，對多種信號通路具有阻斷作用，直接抑制癌細胞的內(nèi)增值，同時，還可對PDGFR 與VEGFE 活性起到抑制作用，對癌細胞生長進行間接抑制。程志遠等[17]曾開展相關醫(yī)學試驗，將安慰劑或索拉非尼聯(lián)合卡培他濱應用到乳腺癌晚期患者臨床治療中，發(fā)現(xiàn)安慰劑組患者的無進展生存期要比索拉非尼組患者短2 個月。

4 以血管內(nèi)皮生長因子為靶點的藥物

血管內(nèi)皮細胞表面受體特異性結合血管內(nèi)皮生長因子，能夠對新生血管形成與內(nèi)皮細胞增殖有促進作用，同時可增加血管通透性、改變細胞外基質。以血管內(nèi)皮生長因子為靶點的一種靶向治療作用機制是對其受體信號傳導通路進行抑制，以達到控制癌變組織血管新生的目的，進而對癌細胞的轉移、增殖與復發(fā)產(chǎn)生抑制[18]。

貝伐單抗又名阿瓦斯汀，是一種重組人源化單克隆免疫球蛋白G1 抗體，其應用在乳腺癌治療中，能夠對其他受體與血管內(nèi)皮生長因子的結合進行抑制，并遏制血管通透活性、促有絲分裂活性以及其他促血管生成活性，進而對腫瘤新生血管形成起到抑制作用，減少機體對癌變組織氧、血及其他營養(yǎng)物質的供應，達到抑制癌細胞增殖、分化的目的[19]。貝伐單抗靶向藥物是美國第一個獲得批準并投入臨床治療的抑制腫瘤血管生成藥物，但是，該藥物在乳腺癌臨床治療中的應用，不良反應較嚴重，其中主要表現(xiàn)為器官損傷、傷口愈合并發(fā)癥以及中風等，綜合考慮貝伐單抗藥物應用給患者帶來益處與不良反應間的平衡，經(jīng)大量臨床數(shù)據(jù)驗證，該靶向藥物并不適用于乳腺癌一線治療，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局在2011 年將貝伐單抗藥物用于乳腺癌治療的許可撤銷，但是，其在肺癌、結腸癌、腦癌及腎癌臨床治療中的應用依然得到認可[20]。

5 以三陰性乳腺癌為靶向的治療藥物

在乳腺癌臨床診斷中三陰性乳腺癌患者占比在10%～17%[21]。相較于其他類型的乳腺癌疾病，三陰性乳腺癌具有腫瘤體積更大、發(fā)病患者年齡更小、轉移復發(fā)更快、惡性程度更高等特點。迄今為止，因為缺乏特異性治療靶點，臨床對于該類乳腺癌治療的方式仍以輔助化療為主，臨床治療中靶向治療藥物的研發(fā)尚不十分成熟。但是，隨著相關專家學者對三陰性乳腺癌研究的深入開展，三陰性乳腺癌的靶向治療藥物研發(fā)工作也越來越深入。

5.1 奧拉帕尼（Olaparib）

奧拉帕尼靶向藥物是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶阻斷劑，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶對于DNA 單鏈斷裂有修復作用。這類靶向藥物可對BRCA1/2 介導的同源重組DNA 修復起到抑制作用，進而使乳腺癌細胞無法重組生長而凋亡。相關研究結果表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是三陰性乳腺癌的一個有效靶點。一項臨床醫(yī)學研究結果初步顯示，奧拉帕尼靶向藥物作為單一藥劑聯(lián)合可致DNA 損傷的化療藥物治療三陰性乳腺癌，不良反應發(fā)生率顯著降低，且呈現(xiàn)良好耐受性[22]。不僅如此，在另一項轉移性三陰性乳腺癌治療的臨床試驗中，顯示接受奧拉帕尼靶向藥物治療的患者總生存期與無進展生存期均得到顯著改善。

5.2 維利帕尼（Veliparib）

維利帕尼靶向藥物是由美國艾伯維公司研發(fā)的一種聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶-1、聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶-2 抑制劑。相關醫(yī)學試驗中采取隨機分組方式將三陰性乳腺癌患者分為兩組，A 組接受常規(guī)化療治療，B 組接受卡鉑聯(lián)合維利帕尼治療，兩組治療結果顯示，經(jīng)過一段時間治療后，A 組患者完全緩解率為26%，遠低于B 組患者的51%，結果表明，卡鉑聯(lián)合維利帕尼靶向治療在提高三陰性乳腺癌患者完全緩解率方面有顯著效果，但是，在亞組分析中，接受常規(guī)化療的患者治療期間不良反應發(fā)生率卻遠低于卡鉑聯(lián)合維利帕尼藥物治療的患者[23]。除此之外，另一項臨床試驗研究中，同樣以三陰性乳腺癌患者為研究對象，采取隨機分組方式，患者比例為1 ∶1 ∶2，比較常規(guī)化療療法、卡鉑聯(lián)合常規(guī)化療療法以及卡鉑聯(lián)合維利帕尼療法的臨床效果，結果顯示，卡鉑聯(lián)合維利帕尼治療方式在提高患者完全緩解率方面，并未取得理想效果，而且治療期間患者不良反應發(fā)生率更高[24]。目前，針對該靶向藥物在三陰性乳腺癌臨床治療中的應用價值，正在做進一步研究。

6 治療藥物的聯(lián)用

盡管乳腺癌患者在臨床治療中應用靶向藥物后獲益頗多，但是對于晚期患者來說，仍推薦以聯(lián)合治療為主，以最大程度提高治療效果。為有效延長患者的生存時間，可以將化療藥物與靶向藥物聯(lián)合使用。相關研究表明，曲妥珠單抗與多種化療藥物均有相加和協(xié)同作用。該藥物與氨甲喋呤、卡培他濱、紫杉類、鉑鹽及長春瑞濱等化療藥物均可聯(lián)合使用，在乳腺癌臨床治療中效果更為顯著[25]。

在乳腺癌臨床治療中激素療法也可與靶向藥物聯(lián)合使用。因為多數(shù)乳腺癌患者存在人類表皮生長因子受體Ⅱ表達過度且雌激素受體也同時表達的問題，而且信號傳導通路復雜，各通路建相互作用。所以，在治療中采取激素療聯(lián)合曲妥珠單抗療法是不錯的選擇，對于激素受體陽性合并人類表皮生長因子受體Ⅱ表達過度乳腺癌患者來說，療效顯著。

在臨床治療上，疫苗也可與靶向藥物聯(lián)合使用。相關研究結果顯示，抗人類表皮生長因子受體Ⅱ疫苗可使機體產(chǎn)生抗人類表皮生長因子受體Ⅱ的免疫反應，聯(lián)合曲妥珠單抗使用能夠減少注射次數(shù)，所產(chǎn)生的免疫記憶對于腫瘤復發(fā)有預防作用；在乳腺癌臨床治療中聯(lián)合應用靶向藥物也可有效延長患者生存時間[26]。曲妥珠單抗與2C4 的結合位點不同，不會發(fā)生交叉耐藥情況，這兩種靶向藥物聯(lián)合使用能夠增強抗腫瘤活性的作用。

7 小結

綜上所述，近年來，隨醫(yī)療醫(yī)藥業(yè)的不斷創(chuàng)新和發(fā)展，乳腺癌靶向治療精準度越來越高，如以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點的曲妥珠單抗藥物的應用，為人類表皮生長因子受體Ⅱ陽性患者生存效益帶來極大改善，但是，該靶向藥物在臨床應用上仍然存在價格高、單藥療效不理想等缺點；而三陰性乳腺癌因為自身不具備有效的特異性靶點，現(xiàn)在VEGF 與PARP 抑制劑雖可聯(lián)合用藥，并且經(jīng)大量臨床驗證，聯(lián)合用藥前景頗為理想，但是，在乳腺癌治療中應用范圍受到加大限制。除此之外，在藥物研發(fā)過程中，大部分針對不同靶點的靶向藥物，都顯示出了極為理想的療效趨勢，但是，因為相關臨床試驗并未結束，在臨床應用中還有很多爭議并未解決。隨著科技與社會的不斷進步和發(fā)展，臨床在惡性腫瘤上的治療觀念已經(jīng)發(fā)生了根本性改變，即由細胞攻擊模式向靶向治療模式轉變、由經(jīng)驗科學向著循證醫(yī)學方向轉變。希望隨著靶向藥物研究技術的日益成熟，進一步提高乳腺癌疾病的臨床治療效果，可有效提高患者生命質量，延長生命期限。