五味子的化學(xué)成分和藥理研究進(jìn)展

馬艷春，馮天甜，韓宇博，范楚晨，劉雅芳，梁碩，王雪卿，代麗娟*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

五味子為木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實(shí)。關(guān)于其生長(zhǎng)環(huán)境，郭璞云說(shuō)：“五味也，蔓生子，叢在莖頭。”五味子的果實(shí)一般球形，多呈不規(guī)則或扁形，多呈紅色，果實(shí)油潤(rùn)，且表皮皺縮，果肉柔軟，種子多呈腎形。五味子主要產(chǎn)地為東北等地。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)北五味子的果實(shí)含有五味子素及維生素C、樹(shù)脂、鞣質(zhì)及少量糖類。有斂肺，滋腎，生津，收汗，澀精之效[1]。五味子的葉、果實(shí)可提取芳香油。種仁中的脂肪油可用于工業(yè)原料、潤(rùn)滑油[2]。且我國(guó)中醫(yī)藥歷史上，很多名老中醫(yī)都認(rèn)識(shí)到了五味子可以養(yǎng)五臟之氣，比如唐代名醫(yī)孫思邈認(rèn)為“五月常服五味子以補(bǔ)五臟氣，六月常服五味子，以益肺金之氣，在上則滋源，在下則補(bǔ)腎”。

1 五味子歷史淵源

五味子在我國(guó)古代曾一度被當(dāng)做仙丹妙藥，如東晉時(shí)期葛洪所著《抱樸子·內(nèi)篇》“仙藥”一章中便有相關(guān)記載：“五味者五行之精，其子有五味，移門(mén)子服五味子十六年，色如玉女，入水不沾，入火不灼也。”[3]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到：“酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入腎，甘入脾，五臟各主其味?！逼渲小短票静荨分杏浭鑫逦蹲釉唬骸捌涔麑?shí)五味，皮肉甘、酸，核中辛、苦，都有咸味。此則五味俱也”。

歷代醫(yī)家對(duì)五味子性能功效進(jìn)行深入研究探討，明代李時(shí)珍曾說(shuō)過(guò)“五味子咸酸入肝而補(bǔ)腎，辛苦入心而補(bǔ)肺，甘入中宮益脾胃”[4]。明代李士材將五味子功效概述為“生津之要藥，收斂之妙劑”[5]。研究發(fā)現(xiàn)五味子酸、咸之性味可以固澀腸道，其甘味還可以補(bǔ)益中焦，如《醫(yī)方考》五味子散用五味子(二兩，炒香)，吳茱萸(五錢(qián)，炒)，五味子的酸收固澀之性治療腎虛，子后泄瀉者；又因五味子所具有的酸斂之性，故善止汗。在《千金方》所載的生脈散中，用治熱傷元?dú)?，肢體倦怠，氣短懶言，口干作渴，汗出不止，或濕熱火行，金為火制，絕寒水生化之源，致肢體痿軟，腳欹眼黑。五味子的補(bǔ)腎之性體現(xiàn)在治白濁及腎虛，兩腰及背脊穿痛，夢(mèng)遺虛脫，《醫(yī)學(xué)入門(mén)》中記載治療此疾病用北五味子一斤，制成五味子膏。五味子的酸、辛、苦之性也能斂肺止咳，在《用藥心法》中描述五味子說(shuō)其具有收肺氣，補(bǔ)氣不足之效。提出“酸以收逆氣，肺寒氣逆，則以此藥與干姜同用治之。”《注解傷寒論》中則提出“芍藥、五味子之酸，以收逆氣而安肺?！薄端幤坊x》也指出：“五味子，五味咸備，而酸獨(dú)勝，能收斂肺氣，主治虛勞久嗽?！薄夺t(yī)林纂要》記述：“(五味子)寧神，除煩渴，止吐衄，安夢(mèng)寐。”《藥膳食譜集錦》中記載五味子酒可以治療神經(jīng)衰弱，失眠，頭暈，心悸，健忘，煩躁等癥?，F(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)者對(duì)于五味子的研究更加貼近臨床實(shí)際，如周亞濱教授常用麥冬15 g，五味子15 g治療室上性期前收縮臨床療效明顯[6]。而研究也發(fā)現(xiàn)在治療支氣管哮喘、心臟病、糖尿病、閉經(jīng)等疾病常用五味子配伍多種中藥進(jìn)行治療，可明顯改善患者癥狀，減輕患者的痛苦[7]。

2 五味子化學(xué)成分研究

研究發(fā)現(xiàn)五味子的化學(xué)成分主要有木脂素類、多糖、揮發(fā)油等成分，具有護(hù)肝、抗腫瘤、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及對(duì)心血管類疾病的調(diào)節(jié)作用等。

2.1 木脂素類

據(jù)現(xiàn)代藥物學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)五味子中所含的化學(xué)成分主要有木脂素類，也是發(fā)揮五味子多種功效的有效成分，研究人員通過(guò)對(duì)五味子進(jìn)行正相硅膠柱色譜、ODS柱色譜、制備型和分析型HPLC及重結(jié)晶，多元統(tǒng)計(jì)分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)五味子木脂素類有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯丁、五味子酯丙、五味子醇甲、甲5-羥甲基糠醛、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸雙甲酯、檸檬酸單甲酯、Schinlignan E(化合物7)、當(dāng)歸酰戈米辛H、戈米辛D、戈米辛J、當(dāng)歸酰戈米辛H、戈米辛G等[8-14]。

2.2 多糖

李珊珊等[15]研究人員采用水提醇沉法得到五味子中的總多糖，并通過(guò)離子交換層析和分子篩層析對(duì)WSP進(jìn)行分離純化，得到1個(gè)中性糖和3個(gè)酸性糖級(jí)分，由鼠李糖、半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖組成，具有較好的抗氧化活性，王艷杰等[16]研究人員采用最常用的水提醇沉法進(jìn)行五味子干燥果實(shí)中多糖的提取測(cè)得五味子多糖含量為85.56%，研究也發(fā)現(xiàn)五味子多糖具有抗氧化、抗疲勞、調(diào)節(jié)腫瘤、提高免疫力、降血脂等作用，亦能使正常小鼠胸腺和脾臟的重量增加[17]。

2.3 揮發(fā)油

趙秀英等[18]采用水蒸氣蒸餾法提取五味子中的揮發(fā)油并用氣相色譜-質(zhì)譜法對(duì)提取物進(jìn)行分析，按峰面積歸一化法求出揮發(fā)性化學(xué)成分的相對(duì)含量，發(fā)現(xiàn)北五味子中揮發(fā)油成分中的化合物含量最高的為烯類化合物，還包括醇類、呋喃類、萘類等化合物。譚曉梅等[19]超臨界CO2萃取法對(duì)五味子揮發(fā)油鑒定了55個(gè)成分，水蒸氣蒸餾法鑒定了70個(gè)成分，兩者共有成分達(dá)45個(gè)。有研究人員也發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油中主要是單萜類、含氧單萜類、倍半萜類和含氧倍半萜類，其中以倍半萜類物質(zhì)最多，主要發(fā)揮抗腫瘤的功效[20]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)五味子揮發(fā)油具有鎮(zhèn)咳，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)以及抗炎的作用[16,21]。

2.4 其他成分

經(jīng)過(guò)對(duì)五味子化學(xué)成分的分析和研究，發(fā)現(xiàn)五味子中還有一些萜類、有機(jī)酸、黃酮類化合物等[22]。

3 五味子藥理作用研究

五味子的藥理作用主要在于不同化學(xué)成分的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有較好的保護(hù)消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的作用，以及保護(hù)腎臟和抗癌，和鎮(zhèn)咳抗炎等功效，在疾病的治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。五味子通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)、細(xì)胞等體內(nèi)微小物質(zhì)，促使致病菌的代謝，誘導(dǎo)異常細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)正常細(xì)胞發(fā)揮作用的。

3.1 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

五味子在消化系統(tǒng)發(fā)揮效用的主要化學(xué)成分是五味子酯甲、五味子乙素、五味子甲素、多糖等化學(xué)成分。有研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五味子酯甲調(diào)節(jié)肝臟藥物代謝酶，可能參與調(diào)節(jié)肝臟中UGTs酶類化學(xué)藥物的毒性代謝過(guò)程從而發(fā)揮對(duì)肝臟的保護(hù)作用[23]。張明華等[24]研究發(fā)現(xiàn)五味子甲素和五味子醇甲對(duì)四氯化碳所致肝損傷具有一定的保護(hù)作用。高普軍等[25]通過(guò)用五味子粗多糖多次灌胃給小鼠，發(fā)現(xiàn)其對(duì)四氯化碳中毒小鼠肝中丙二醛含量具有明顯降低作用，發(fā)現(xiàn)五味子多糖可使受損的肝功能恢復(fù)加快，促進(jìn)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)和膽汁分泌，有助于肝內(nèi)有毒物質(zhì)的排泄，從而有利于保護(hù)肝臟。董艷敏[26]通過(guò)小鼠的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五味子乙素具有降脂降酶、逆轉(zhuǎn)肝臟組織高脂病變的作用，能減輕肝臟脂質(zhì)的堆積。蔣師等[27]采用CCK8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)五味子多糖對(duì)人胃癌細(xì)胞的增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)五味子多糖能明顯抑制人胃癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。張曉云等[28]研究人員用三硝基苯磺酸/乙醇混合液灌腸復(fù)制結(jié)腸炎SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)五味子甲素可能通過(guò)降低結(jié)腸組織中性粒細(xì)胞數(shù)量和NO含量以及升高SOD和GSH-PX的表達(dá)量緩解機(jī)體的氧化應(yīng)激水平治療實(shí)驗(yàn)性大鼠結(jié)腸炎?，F(xiàn)代食品安全問(wèn)題以及人們生活方式的改變等多種因素的綜合作用，導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病頻發(fā)，而西藥的療效有很大局限性，因此對(duì)五味子的下一步藥品研發(fā)具有重大意義。

3.2 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

3.2.1 治療認(rèn)知障礙類疾病

五味子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要集中于五味子化學(xué)成分中的木脂素類，張麗鳳等[29]研究人員對(duì)40只成年Wistar雄性大鼠應(yīng)用Morris水迷宮檢測(cè)各組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；采用Western Blot免疫印跡法檢測(cè)各組大鼠大腦海馬組織中的突觸后致密蛋白95蛋白的表達(dá)研究慢性酒精中毒可引起大鼠學(xué)習(xí)記憶能力障礙，發(fā)現(xiàn)五味子乙素能明顯改善慢性酒精中毒大鼠學(xué)習(xí)記憶能力障礙，并發(fā)現(xiàn)其可能通過(guò)調(diào)控大鼠大腦海馬組織中PSD-95蛋白的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)。郭笑等[30]通過(guò)研究五味子木脂素對(duì)D-半乳糖所致衰老模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)五味子木脂素能改善衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，可能與上調(diào)小鼠腦組織中Prdx6，GPx1的表達(dá)水平有關(guān)。宋琳等[31]通過(guò)對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，五味子醇甲可能通過(guò)降低腦組織活性氧含量和抑制磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子保護(hù)腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)和提高APP/PS1鼠空間探索記憶能力。臧瑞等[32]研究人員通過(guò)制備腦缺血再灌注大鼠模型發(fā)現(xiàn)五味子醇甲能誘導(dǎo)缺血半影區(qū)神經(jīng)元自噬，提高腦卒中后神經(jīng)保護(hù)。

3.2.2治療失眠類疾病

霍艷雙等[33]研究人員通過(guò)建立在增加巴比妥類藥物或其他鎮(zhèn)靜藥物所致小鼠入睡只數(shù)，延長(zhǎng)其睡眠時(shí)間上，發(fā)現(xiàn)北五味子水提取物能明顯減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù)。鈕心懿等[34]研究人員發(fā)現(xiàn)五味子醇甲腹腔注射能明顯延長(zhǎng)小鼠戊巴比妥鈉及巴比妥鈉的睡眠時(shí)間，減少小鼠自主活動(dòng)，并加強(qiáng)藥物對(duì)自主活動(dòng)的抑制作用，對(duì)抗咖啡因等對(duì)自主活動(dòng)的興奮作用。張羽翀等[35]人通過(guò)對(duì)Wistar大鼠灌胃給藥研究發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對(duì)氯苯丙氨酸所致失眠大鼠具有催眠作用，該作用與其調(diào)節(jié)大鼠下丘腦5-HT及5-HIAA水平有關(guān)。隨著現(xiàn)代生活方式及節(jié)奏的變化，失眠成為困擾人們的巨大難題，使用西藥類鎮(zhèn)靜催眠藥會(huì)使人產(chǎn)生一定的依賴性，因此五味子的研究開(kāi)發(fā)具有重要的實(shí)際價(jià)值，同時(shí)對(duì)于中樞系統(tǒng)疾病的治療提供了新的治療藥物。

3.3 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

五味子對(duì)心臟治療作用主要化學(xué)成分集中于五味子木脂素類中的五味子乙素，對(duì)于血管性疾病為五味子木脂素類α-葡萄糖苷酶和五味子丙素。王玲等[36]研究人員通過(guò)體外培養(yǎng)H9c2心肌細(xì)胞并構(gòu)建氧化應(yīng)激損傷模型，發(fā)現(xiàn)五味子乙素對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)心肌H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制主要通過(guò)激活Jak2/Stat3信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。陳靈等[37]人通過(guò)原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞，用脂多糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，觀察IκBα抑制劑BAY11-7082和不同劑量五味子乙素對(duì)心肌細(xì)胞肥大的影響，發(fā)現(xiàn)五味子乙素能抑制脂多糖誘導(dǎo)原代心肌細(xì)胞肥大,對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。任佳等[38]人通過(guò)高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型。發(fā)現(xiàn)五味子丙素能有效緩解高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化,并伴隨緩解動(dòng)脈炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)五味子中總木脂素及五味子醇乙均對(duì)α-葡萄糖苷酶活性有顯著抑制作用[39]。五味子中的有效成分對(duì)心臟及血管的保護(hù)作用對(duì)于此類疾病的新藥開(kāi)發(fā)有重大的意義。

3.4 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

近來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)，五味子中的乙素、木脂素、多糖、五味子醇對(duì)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)有很好的保護(hù)作用，袁海波等[40]人通過(guò)對(duì)46只四氧嘧啶糖尿病小鼠分別灌胃生理鹽水、阿卡波糖、五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)給予五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑的小鼠血糖值比對(duì)照組低，對(duì)正常小鼠的實(shí)驗(yàn)也顯示，其血糖值比對(duì)照組低，都表明五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠改善四氧嘧啶糖尿病小鼠的糖耐量，提高正常小鼠的糖耐量。李蕾等[41]人采用腹腔注射鏈脲佐菌素及高糖高脂飲食構(gòu)建2型糖尿病大鼠模型研究五味子乙素對(duì)2型糖尿病大鼠氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)五味子乙素能夠改善2型糖尿病大鼠體質(zhì)量、糖脂代謝、腎損傷、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。而杜興旭等[42]人研究發(fā)行五味子多糖可改善高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病模型大鼠改善胰島素抵抗。王開(kāi)玲等[43]研究人員通過(guò)五味子乙素對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜組織的研究，發(fā)現(xiàn)五味子乙素對(duì)大鼠的早期保護(hù)作用可能通過(guò)上調(diào)血紅素加氧酶1表達(dá)抑制新生血管形成、炎性反應(yīng)及氧化損傷。

3.5 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

五味子對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用主要在于五味子木脂素、多糖成分。范紫微等[44]人觀察五味子木脂素對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥反應(yīng)有抑制作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞自噬相關(guān)。許夢(mèng)然等[45]人通過(guò)提取北五味子多糖，通過(guò)熱水浸提法及四因素三水平正交分析法L9(34)提取北五味子多糖，對(duì)比北五味子多糖與維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS)的體外抗氧化活性，利用LPS構(gòu)建巨噬細(xì)胞損傷模型，通過(guò)活性氧(ROS)、JC-1細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)研提取北五味子多糖后，明確了北五味子多糖在體外具有較強(qiáng)的抗氧化活性，能夠抑制LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中活性氧水平進(jìn)而發(fā)揮其對(duì)線粒體膜電位的保護(hù)作用。孫文娟等[46]人通過(guò)北五味子粗多糖按100、200、400 mg/kg連續(xù)灌胃3～7 d，觀察小鼠的存活時(shí)間，連續(xù)游泳時(shí)間和免疫器官重量試驗(yàn)。對(duì)大鼠連續(xù)灌胃20 d，測(cè)血清LPO含量和SOD活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)北五味子粗多糖對(duì)小鼠耐氧性、抗疲勞能力有增強(qiáng)的作用，增加其免疫器官重量，提高了小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能。郭軍鵬等[47]研究人員用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，檢測(cè)大鼠血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-7、抗酒石酸酸性磷酸酶，骨強(qiáng)度測(cè)定儀檢測(cè)脛骨骨強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)五味子醇提物通過(guò)抑制破骨細(xì)胞骨吸收同時(shí)增加成骨細(xì)胞活性而增強(qiáng)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨強(qiáng)度。五味子各成分的研究對(duì)于免疫系統(tǒng)疾病的治療具有重要的意義，推動(dòng)免疫性疾病的治療進(jìn)展。

3.6 對(duì)其他疾病作用

除上述疾病外，五味子有效成分對(duì)于腎病、哮喘、肺癌等疾病有一定的治療作用，陳振羽[48]采用尾靜脈一次性注射阿霉素(6.5 mg/kg)構(gòu)建腎病綜合征大鼠模型，發(fā)現(xiàn)五味子乙素能夠改善腎病綜合征大鼠腎功能，其作用機(jī)制可能與活化Nrf2/ARE信號(hào)通路有關(guān)。劉小東等[49]研究人員用MTT法檢測(cè)分析五味子酯乙單獨(dú)或聯(lián)用阿霉素、紫杉醇對(duì)耐藥A549/Tax細(xì)胞及其親本敏感A549細(xì)胞的細(xì)胞毒性及MDR逆轉(zhuǎn)作用，發(fā)現(xiàn)五味子酯乙通過(guò)底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp的藥物外排功能和下調(diào)其蛋白水平，從而有利于肺癌的治療。孫靖輝等[50]人觀察五味子總木脂素對(duì)哮喘模型小鼠的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)五味子木脂素組小鼠的哮喘癥狀得到明顯改善，肺組織的炎性損傷明顯減輕，體內(nèi)IL-4、IL-5和IgE的水平也顯著下降。呂希等[51]研究人員經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)五味子可能是通過(guò)調(diào)控NF-κB、PPAR、IL-17等信號(hào)通路抑制促炎因子的基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮治療哮喘的作用。

4 小結(jié)

五味子作為具有悠久歷史的中藥，經(jīng)過(guò)了上千年的臨床實(shí)踐證明其對(duì)于肺、心、肝、腎、脾、胃等多臟器具有顯著療效[52]，根據(jù)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的藥理作用，作用于機(jī)體的多個(gè)部位，尤其經(jīng)過(guò)對(duì)五味子有效成分的提取、分離、藥理研究到開(kāi)發(fā)出新藥，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代化的方法使其更加適用于現(xiàn)代疾病，做到古為新用，更好的繼承和弘揚(yáng)了中醫(yī)中藥，也表明中草藥研究的巨大潛力和現(xiàn)代藥理研究對(duì)開(kāi)發(fā)新藥的重要性。深入開(kāi)展豐富的藥理研究必將對(duì)五味子的應(yīng)用起到更加重要的作用，現(xiàn)在對(duì)五味子的新藥研發(fā)還是處于探索階段，對(duì)于五味子的具體成分的功效還有待進(jìn)一步研究，也為五味子更加有效利用做鋪墊。