炎癥反應參與主動脈夾層臨床轉(zhuǎn)歸的研究進展

朱泓樵，李逸明，周建，景在平

（海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院 血管外科，上海 200433）

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一種急性主動脈疾病，其發(fā)病時主動脈內(nèi)膜破裂，血流通過破口沖擊血管管壁，引發(fā)“血腫”樣病變，導致血管破裂、休克等一系列嚴重并發(fā)癥[1]。根據(jù)AD 發(fā)生的部位和范圍，分為Stanford A 型AD 與Stanford B 型AD。以Stanford B 型AD 為例，其年發(fā)病率約為3/10 萬例，20% 患者未入院即死亡，30% 患者在圍手術期死亡；而Stanford A 型AD 的發(fā)病率和病死率更高[2-4]。隨著相關研究的不斷深入，人們逐漸認識到炎癥反應在主動脈夾層臨床轉(zhuǎn)歸中的重要作用。本文收集近年來AD 炎癥研究文獻，從炎癥反應時程變化特點、AD 相關炎癥標記物，以及炎癥反應在AD 中作用的研究進展加以綜述，以期為臨床炎癥干預提供依據(jù)。

1 AD 炎癥反應時程變化特點

全身炎癥反應在AD 發(fā)生發(fā)展中呈現(xiàn)急性期增高，亞急性期高于正常水平，至慢性期仍有部分炎癥因子高于正常值的變化特征。局部炎癥反應中，炎癥細胞在AD 發(fā)生后迅速聚集于主動脈管壁病變處，引發(fā)進一步的炎癥反應。

在臨床上，對于AD 急性期、亞急性期和慢性期的定義，學術上有較多爭論。前瞻隨機臨床研究INSTEAD 將AD 發(fā)病2 周內(nèi)稱為急性期，病程超過2 周稱為慢性期；對于尚處于急性期的Stanford B 型AD，給予藥物治療，而在慢性期再行腔內(nèi)微創(chuàng)治療[5]。另一項多中心前瞻性臨床研究VIRTUE試驗[6]則將病程2 周至92 d 稱為亞急性期，病程超過92 d 稱為慢性期。通過觀察患者臨床炎癥時程變化特點，能夠更準確、全面的評估疾病狀態(tài)，指導臨床下一步的干預措施。

肖正華等[7]通過觀察46 例AD 患者臨床血清學炎癥指標發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、 內(nèi)皮素等在AD 發(fā)病后12 h 內(nèi)升至峰值；白介素6（interleukin，IL-6）在12～24 h 達峰；C- 反應蛋白（C-creative protein，CRP）在發(fā)病4～7 d 達峰；白細胞在觀察中有升高，但未出現(xiàn)明顯峰值。該研究示所有血清學炎癥指標在14 d 后均明顯下降，提示炎癥反應在2 周后明顯下降；而所有炎癥指標在60 d 后才逐漸恢復正常值，提示疾病在發(fā)病2 個月內(nèi)仍處于亞急性期。Wen 等[8]通過回顧急性期AD 患者血清學炎癥指標，發(fā)現(xiàn)處于急性期AD 患者血清中CRP 值與D- 二聚體值較正常人群明顯升高。Han等[9]將急性期AD 患者循環(huán)血清sCD40L 與健康對照組比較發(fā)現(xiàn)，急性期AD 患者血清中sCD40L 濃度顯著高于健康對照組。Hellenthal 等[10]通過隨訪慢性期AD 患者外周血清學指標發(fā)現(xiàn)，血清中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9指標較正常人群顯著升高。del Porto 等[11]通過免疫熒光染色、流式細胞學等方法，系統(tǒng)檢查35 例處于急性期Stanford A 型AD 患者外周血清、病變組織樣本中淋巴細胞等炎癥細胞，發(fā)現(xiàn)在急性期Stanford A 型AD 患者中，大量巨噬細胞浸潤主動脈中膜層，外周血中則以中性粒細胞、NK 細胞為主。Xu 等[12]通過對43 例未破AD 患者組織標本的研究，總結(jié)出A 型AD 發(fā)生后主動脈管壁炎癥細胞隨時程變化特點。他們發(fā)現(xiàn)在中細粒細胞于AD發(fā)生12 h 內(nèi)出現(xiàn)浸潤，并在12～24 h 達峰；而淋巴細胞、巨噬細胞隨后出現(xiàn)浸潤，并且在2～7 d 內(nèi)達峰。He 等[13]使用免疫組化方法檢測急性期AD中膜層炎癥細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD 病變處中膜層浸潤了大量T 淋巴細胞和巨噬細胞。

2 炎癥反應相關標記物與AD 關系的研究進展

AD 發(fā)生后，損傷部位通過釋放趨化因子誘導局部和全身炎癥反應的發(fā)生，而相關炎癥指標的改變亦能提示AD 所處的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸進程。通過研究外周循環(huán)炎癥相關生物標記物，找出高敏感性、高特異性的診斷、預測因子，具有重要的臨床指導意義。

2.1 CRP

CRP 常常在機體發(fā)生損傷或炎癥反應的急性期升高，其敏感性高，廣泛應用于心血管疾病不良事件的預測[14]。Sbarouni 等[15]通過對急性AD 患者血清學檢測發(fā)現(xiàn)，CRP 值比正常受試者高5 倍以上。Schillinger 等[16]通過檢測255 例AD 患者臨床血清CRP 水平，并隨訪后發(fā)現(xiàn)，CRP 水平的提升與病死率有著密切的聯(lián)系。Sakakura 等[17]通過臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者圍手術期CRP 峰值與中遠期不良事件密切相關。Wen 等[18]認為CRP水平與AD 患者的病死率呈正相關，同時它可被用于監(jiān)測假腔血栓化進程，是AD 具有潛力的預測因子。

2.2 IL-6

IL-6 作為經(jīng)典炎癥因子，在AD 的發(fā)生發(fā)展過程中同樣起到重要作用。IL-6 通過刺激肝細胞，可合成CRP 等急性時相蛋白，參與炎癥反應；其同時能夠抑制TNF-α，起到一定抗炎作用。多項研究顯示，AD 患者血清中IL-6 急性期上升，隨著病情緩解、病程發(fā)展，IL-6 濃度逐漸下降，在慢性期逐漸降低至正常水平[7,18-19]。Ju 等[20]認為IL-6 通過Th17/IL-7 通路調(diào)節(jié)炎癥反應，促進了AD 進展。

2.3 TNF-α

TNF-α 與以上炎癥因子一樣，在機體損傷急性期濃度上升，主要由巨噬細胞分泌。TNF-α 在誘導炎癥反應中起著多種作用，同時參與細胞轉(zhuǎn)運和活化、病原體抵抗和免疫/ 炎癥反應的調(diào)節(jié)[21]。Wen 等[8]報道，急性AD 患者TNF-α 指標高于正常人群，但差異無統(tǒng)計學意義；而肖正華等[7]則指出，TNF-α 指標升高及其峰值可能與疾病病程有關。

2.4 MMP

MMP 在正常組織中含量極低，在機體損傷時升高，并降解細胞外基質(zhì)蛋白[22]。Wen 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，急性期AD 患者血清中MMP-9 指標明顯高于慢性期AD 患者。Kurihara 等[23]通過對比急性AD 患者和主動脈瘤患者血清學MMP-9 指標，發(fā)現(xiàn)急性AD 患者血清MMP-9 明顯高于主動脈瘤患者。Guo 等[24]發(fā)現(xiàn)，通過IL-1β 抗體可下調(diào)主動脈病變處MMP-9 的表達，達到緩解AD 進展的目的。綜上，MMP-9 是主動脈夾層不良預后的生物標記物；調(diào)控炎癥-MMP-9 相關信號通路，有望成為臨床治療AD 的新靶點。

2.5 血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）

Ang II 具有極強的升壓作用，既往被認為通過升壓、內(nèi)膜損傷等途徑參與AD 的發(fā)生發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Ang II 在促炎癥方面同樣有重要功能[25]。Kurihara 等[23]通過對比高血壓病患者與AD 患者Ang II 水平，發(fā)現(xiàn)AD 患者Ang II 水平明顯高于高血壓病患者；同時AD 患者Ang II 水平也明顯高于降主動脈瘤患者。Ang II 可促進主動脈外膜成纖維細胞釋放IL-6，引發(fā)一系列炎癥反應[19]。同時Ang II 能夠直接或間接刺激單核細胞釋放單核細胞趨化因子，調(diào)控血管內(nèi)皮細胞程序性死亡[19,21]。Ang II 在多種炎癥信號通路中同樣扮演重要角色，并最終刺激炎癥細胞分泌大量 MMP-9 使彈性纖維降解，導致主動脈管壁薄弱、破裂[26-27]。臨床實驗發(fā)現(xiàn)[28]，相較于單純的控制心率、血壓，通過選擇性阻斷Ang II 受體，能夠更好的緩解馬凡綜合征引發(fā)的升主動脈擴張?？傊?，基于Ang II 通過激活炎癥反應通路，在主動脈夾層發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的作用；通過干預Ang II 相關調(diào)控機制，能夠有效緩解主動脈夾層的進展，并有望轉(zhuǎn)化為臨床治療手段。

3 炎癥反應與主動脈管壁重塑關系

機體正常的主動脈壁可分為3 層結(jié)構：內(nèi)膜、中膜和外膜。主動脈內(nèi)膜內(nèi)皮細胞可分泌趨化分子及黏附分子等介導炎癥反應過程。主動脈中膜至外膜中的滋養(yǎng)血管可輸送循環(huán)炎癥因子、炎癥細胞聚集相應病變區(qū)域，引發(fā)炎癥反應。AD 發(fā)生后，炎癥細胞持續(xù)作用于病變區(qū)域，在主動脈重塑過程中起到重要作用。

3.1 AD 內(nèi)膜炎癥反應與主動脈重塑關系

AD 最常由內(nèi)膜撕裂引起，導致真假腔的連通和血管壁的進一步撕裂[29]。相關研究認為內(nèi)膜損傷或內(nèi)膜炎癥反應是參與AD 發(fā)展的危險因素。Kurihara 等[23]通過觀察小鼠AD 標本發(fā)現(xiàn)，在小鼠主動脈內(nèi)膜浸潤大量中性粒細胞，由此推斷，中性粒細胞在內(nèi)膜層的浸潤，可能與AD 的內(nèi)膜破口形成有關。Choke 等[30]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞在炎癥反應的調(diào)控下引發(fā)中膜內(nèi)新生血管化，其促進了中膜細胞外基質(zhì)的降解和主動脈內(nèi)皮細胞的遷移，導致主動脈強度降低。

3.2 AD 中膜炎癥反應與主動脈重塑關系

AD 中常發(fā)生主動脈管壁中膜層的退行性變，其主要表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)膠原蛋白降解、彈力纖維蛋白斷裂以及平滑肌細胞程序性死亡。其中，巨噬細胞和淋巴細胞在中膜退行性病變中起到重要作用。

3.2.1 中膜巨噬細胞與AD 主動脈重塑關系巨噬細胞在AD 出現(xiàn)后遷移至中膜，參與主動脈管壁重塑。巨噬細胞在人體組織中有促炎癥表型M1 以及抗炎癥表型M2 兩種表型，并且根據(jù)微環(huán)境的變化而發(fā)生極化效應，其中，不同表型的巨噬細胞在病變不同部位、時期的作用各不相同[27,31-33]。主動脈出現(xiàn)損傷后，可誘導骨髓來源的祖細胞進入損傷部位，并在此分化為巨噬細胞或成纖維細胞，參與免疫炎癥反應[34-36]。Moore 等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細胞能夠介導膠原沉積與彈性蛋白表達降低而促進中膜細胞外基質(zhì)應力結(jié)構重塑。Boytard 等[32]通過免疫組化和激光捕獲顯微解剖，發(fā)現(xiàn)M1（CD68+MR-）和M2（CD68+MR+）在動脈瘤的進展中扮演不同的角色。Hasan 等[37]發(fā)現(xiàn)，在動脈瘤未破的動脈壁中，M1 和M2 巨噬細胞的比例大致相等，而在破裂動脈瘤中，M1 巨噬細胞和漿細胞數(shù)量明顯上升。Andreata 等[34]發(fā)現(xiàn)CD31 抑制劑P8RI 誘導M1 巨噬細胞轉(zhuǎn)化為保護性的M2 巨噬細胞，并促進AD 動脈的愈合。Shen等[38]的進一步研究表明，主動脈夾層患者內(nèi)環(huán)境可誘發(fā)單核/ 巨噬細胞向促炎癥表型轉(zhuǎn)化，進而使得主動脈夾層進展惡化。Li 等[39]通過單細胞測序技術檢測主動脈瘤患者標本，闡述M1/M2 表型單核巨噬細胞在疾病進程中的廣泛調(diào)控作用。上述研究提示，單核/ 巨噬細胞間信息通訊在炎癥調(diào)控主動脈夾層發(fā)生、發(fā)展中扮演重要作用。通過探究巨噬細胞上下游調(diào)控通路，能夠更好的解釋主動脈夾層疾病的發(fā)生、發(fā)展中炎癥調(diào)控機制。

3.2.2 中膜淋巴細胞與AD 主動脈重塑關系He 等[13]發(fā)現(xiàn)，AD 病變處中膜層浸潤了大量T淋巴細胞和巨噬細胞；與T 淋巴細胞同時出現(xiàn)在AD 中膜層的還有大量細胞凋亡標記物。CD8+ 和CD4+CD28-T 淋巴細胞通過直接細胞毒作用和細胞因子分泌作用，介導中膜層的重塑，與AD 的破裂密切相關[40]。Ait-Oufella 等[41]發(fā)現(xiàn)，Tregs 細胞能夠降低IL-6 促炎癥反應，增強IL-10 抗炎效應，達到減輕炎癥對主動脈管壁損傷，促進AD 管壁重塑的作用。

3.2.3 AD 外膜炎癥反應與主動脈重塑關系Xu等[12]收集43 例未破Stanford A 型AD 患者主動脈組織樣本，通過分期、區(qū)別病變部位分析歸納出以下炎癥細胞浸潤特點：中細粒細胞于AD 發(fā)生12 h內(nèi)出現(xiàn)于主動脈外膜，并在12～24 h 達峰；淋巴細胞、巨噬細胞隨后也出現(xiàn)在主動脈外膜，并且在2～7 d 內(nèi)達峰。Tieu 等[19]認為，IL-6 通過介導主動脈外膜中成纖維細胞等釋放促炎癥因子以及巨噬細胞聚集，導致主動脈外膜結(jié)構穩(wěn)定性降低，導致夾層進展。Anzai 等[42]發(fā)現(xiàn)，急性AD 管壁外膜處有趨化因子和粒細胞集落刺激因子的高表達，繼而引發(fā)大量中性粒細胞浸潤，并分泌IL-6及MMP-9，促進炎癥反應進程和彈性纖維降解，加快AD 的擴展和破裂。同時，研究結(jié)果說明外膜的炎癥反應與AD 的進展以及破裂有關，而中性粒細胞在其中扮演重要角色，而其中的作用機制尚待進一步的研究探索。

4 總結(jié)

AD 發(fā)生后，引發(fā)管壁局部炎癥反應以及全身炎癥反應。急性期主動脈損傷部位釋放趨化因子，刺激骨髓中細粒細胞、單核細胞等炎癥細胞進入循環(huán)；炎癥細胞進入病變處微環(huán)境后表現(xiàn)為促炎癥表型，繼續(xù)分泌促炎癥因子，激發(fā)全身炎癥反應。亞急性期，炎癥細胞轉(zhuǎn)化為抗炎表型，介導主動脈重塑，炎癥反應逐漸降低，直至進入慢性期。通過檢測外周血清TNF-α、IL-6、CRP 等炎癥指標水平，能夠較為準確的判斷AD 病程，進而在一定程度上診斷疾病、預測病情，但仍然缺乏特異而準確的炎癥指標。

AD 發(fā)病后，主動脈內(nèi)膜炎癥反應通過介導血管內(nèi)皮細胞遷移，引發(fā)血管中膜內(nèi)血管新生，從而導致血管應力變化、血管重塑。巨噬細胞主要浸潤于AD 中膜，其促炎表型釋放促炎癥因子、金屬蛋白酶等，而抗炎表型介導中膜組織修復。淋巴細胞同樣參與中膜層血管重塑。中性粒細胞在AD 發(fā)病后最早出現(xiàn)在主動脈管壁外膜，并釋放大量促炎癥因子，與夾層破裂等不良事件密切相關。

綜上所述，炎癥與AD 臨床轉(zhuǎn)歸關系密切、意義重大，而炎癥指導AD 干預的臨床應用仍處于初始階段，相關研究與實踐仍需不斷推進。