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    劑量密集型蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體與蒽環(huán)序貫多西紫杉醇在局部晚期HER-2陰性乳腺癌新輔助化療中的療效及安全性比較

    2021-01-15 07:19:12肖志羅沙陽毛杰海健
    中國(guó)普通外科雜志 2020年12期
    關(guān)鍵詞:毒副脂質(zhì)體紫杉醇

    肖志,羅沙陽,毛杰,海健

    (1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科乳腺??疲?長(zhǎng)沙 410008;2.湖南省乳腺癌防治臨床醫(yī)學(xué)研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410008)

    紫杉醇和多西紫杉醇因其較低的水溶性,需加用其他有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解化療藥物方可使用;而加入的有機(jī)溶劑,容易導(dǎo)致患者發(fā)生多種毒副反應(yīng),一定程度上限制了紫杉類藥物的臨床使用。脂質(zhì)體是具有雙分子層囊狀結(jié)構(gòu)的人工膜,可用于藥物制備。脂質(zhì)體制劑具有靶向性和藥物緩釋作用,可降低藥物毒性,提高藥物穩(wěn)定性。利用脂質(zhì)體包裹的阿霉素或者紫杉醇抗癌藥物,因其較低的藥物毒副反應(yīng)及過敏反應(yīng),已經(jīng)得到廣泛使用;其安全性和療效也得到了臨床的認(rèn)可[1-5]。近年來,乳腺癌新輔助化療方案成為討論的熱點(diǎn)[6]。隨著密集化療方案在輔助化療中所取得的生存獲益,越來越多的研究者考慮將密集化療方案使用于新輔助化療之中[7-11]??紤]到密集化療方案較大的毒副反應(yīng),適當(dāng)?shù)氖褂酶倪M(jìn)型的化療藥物,降低毒副反應(yīng),成為了許多臨床試驗(yàn)的優(yōu)選[12-13]。本研究回顧性分析我院收治的局部晚期可手術(shù)非HER-2過表達(dá)乳腺癌患者的臨床資料,所有患者均接受新輔助化療,比較蒽環(huán)序貫多西紫杉醇和劑量密集型蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體的療效及不良反應(yīng)情況,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 患者資料

    收集2017年1月—2018年12月的新發(fā)乳腺癌患者,根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。入組標(biāo)準(zhǔn):⑴年齡18~70歲的女性,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0~1分,病理確診為浸潤(rùn)性乳腺癌;⑵原發(fā)腫瘤≥5 cm;⑶有完整病理和病歷資料;⑷未接受過針對(duì)乳腺癌的任何治療;⑸具有可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴雙乳癌;⑵特殊類型乳腺癌,如黏液癌,小葉癌,微乳頭狀癌等;⑶病理或病歷資料不齊全;⑷新輔助化療方案為AC或TC,或更換化療方案的;⑸化療劑量強(qiáng)度低于推薦劑量85%的患者;⑹原發(fā)IV期乳腺癌;⑺HER-2檢測(cè)免疫組化(+++)或FISH檢測(cè)陽性的。

    1.2 治療方案

    注射用紫杉醇脂質(zhì)體為南京綠葉思科藥業(yè)有限公司產(chǎn)品。⑴新輔助化療多西紫杉醇組采用AC-T序貫方案8周期:A為表柔比星90 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2,C為環(huán)磷酰胺600 mg/m2,T為多西紫杉醇100 mg/m2,21 d/周期。⑵新輔助化療紫杉醇脂質(zhì)體組采用AC-P序貫方案8周期:A為表柔比星90 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2,C為環(huán)磷酰胺600 mg/m2,P為紫杉醇脂質(zhì)體175 mg/m2,14 d/周期。兩組患者允許劑量減量1次,使用劑量不低于推薦劑量的85%。每個(gè)患者每周期允許進(jìn)行預(yù)防性骨髓支持(注射粒細(xì)胞集落刺激因子100 μg/d,3~5 d)。每個(gè)周期化療結(jié)束后定期進(jìn)行血常規(guī)檢查,如出現(xiàn)III度及以上骨髓抑制,則予以強(qiáng)化骨髓支持(注射粒細(xì)胞集落刺激因子200~300 μg/d),維持II度及以上的輕度骨髓抑制。

    1.3 反應(yīng)評(píng)價(jià)

    根據(jù)術(shù)后石蠟病理結(jié)果,新輔助化療療效評(píng)價(jià)主要指標(biāo)為病理完全緩解(p a t h o l o g i c a l completed response,pCR)。pCR的定義為乳腺未見癌殘留或乳腺見導(dǎo)管內(nèi)癌殘留,無浸潤(rùn)性癌;同時(shí)腋窩淋巴結(jié)無癌殘留。臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(4.03版)將不良反應(yīng)分為I~I(xiàn)V級(jí)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用STATA 12.0軟件,進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM),使得多西紫杉醇化療組患者臨床病理特征與紫杉醇脂質(zhì)體化療組患者的特征基本一致。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)[n(%)]表示。兩組的數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 PSM 后兩組局部晚期乳腺癌患者的臨床病理特征

    符合入組標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇脂質(zhì)體組的患者共4 8 例,多西紫杉醇組患者共1 9 6 例。通過P S M成功匹配4 8 例多西紫杉醇化療方案患者。多西紫杉醇化療組中,年齡3 4 ~6 4 歲,平均年齡(4 5.5 4±7.0 6)歲,腫瘤直徑5 ~9 c m,平均(6.7 1±1.3 5)c m。紫杉醇脂質(zhì)體組中,年齡32~68歲,平均年齡(46.25±9.36)歲,腫瘤直徑5~8 cm,平均(6.85±0.93)cm。兩組患者中,原發(fā)乳腺腫瘤均≥5 c m。在多西紫杉醇組中,淋巴結(jié)未捫及腫大者18.8%,淋巴結(jié)狀態(tài)為N1者60.4%,淋巴結(jié)N2者20.8%;從分子分型來看,管腔型患者77.1%,三陰性乳腺癌22.9%。在紫杉醇脂質(zhì)體組中,淋巴結(jié)未捫及腫大者25.0%,淋巴結(jié)狀態(tài)為N1者56.3%,淋巴結(jié)N2者18.7%;從分子分型來看,管腔型患者72.9%,三陰性乳腺癌27.1%。兩組在患者基本臨床病理特征基本保持一致,組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

    2.2 兩組新輔助化療療效的比較

    多西紫杉醇組中,p C R 患者為9 例(18.8%);紫杉醇脂質(zhì)體組中,pCR患者為11例(22.9%)。紫杉醇脂質(zhì)體組pCR優(yōu)于多西紫杉醇化療組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。多西紫杉醇組中,ORR為93.7%,DCR為100.0%;紫杉醇脂質(zhì)體組中,O R R 為1 0 0.0%,D C R 為100.0%。兩組中均未發(fā)生PD事件。

    表1 兩組新輔助化療乳腺癌患者的基本臨床病理特征[n=48,n(%)]Table 1 Baseline characteristics of the two groups of patients undergoing neoadjuvant chemotherapy[n=48,n(%)]

    表2 多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組的療效比較[n=48,n(%)]Table 2 Comparison of the efficacy variables between docetaxel group and paclitaxel liposome group[n=48,n(%)]

    2.3 兩組新輔助化療毒副反應(yīng)比較

    在多西紫杉醇組中,I I I ~I(xiàn) V 度血液學(xué)毒性發(fā)生率,高于紫杉醇脂質(zhì)體組(P <0.0 5);多西紫杉醇組中,I I I ~I(xiàn) V 度白細(xì)胞降低發(fā)生1 8 例(3 7.5%),I I I ~I(xiàn) V 度中性粒細(xì)胞降低發(fā)生1 4 例(2 9.2%),高于在紫杉醇脂質(zhì)體組的2例(4.2%)和2例(4.2%);多西紫杉醇化療組III~I(xiàn)V度白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率明顯高于紫杉醇脂質(zhì)體組(均P<0.05);兩組血小板降低均無III度及以上毒副反應(yīng)發(fā)生;多西紫杉醇組6例I~I(xiàn)I度血小板降低,紫杉醇脂質(zhì)體組中無明顯血小板降低現(xiàn)象;多西紫杉醇組4例非感染性發(fā)熱(體溫低于39 ℃),予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),該發(fā)熱患者同時(shí)出現(xiàn)IV度白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低;兩組患者非感染性發(fā)熱、心臟毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在肝功能毒副反應(yīng)上,多西紫杉醇組8例(16.7%)出現(xiàn)II度轉(zhuǎn)氨酶異常,紫杉醇脂質(zhì)體組無II度轉(zhuǎn)氨酶異常患者;多西紫杉醇化療組III~I(xiàn)V度惡心和嘔吐發(fā)生率均高于紫杉醇脂質(zhì)體化療組(惡心:43.8% vs.20.8%;嘔吐:43.8% vs.18.8%),兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);脫發(fā)的發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);多西紫杉醇化療組乏力和口腔黏膜炎發(fā)生率明顯高于紫杉醇脂質(zhì)體化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

    表3 多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n=48,n(%)]Table 3 Comparison of the incidence rates of adverse reactions between docetaxel group and paclitaxel liposome group[n=48,n(%)]

    3 討論

    近些年來,乳腺癌的化學(xué)藥物治療得到了巨大的進(jìn)步。隨著蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物的推出,乳腺癌患者預(yù)后也得到了明顯的改善。不斷改進(jìn)化療藥物的劑型,并調(diào)整用藥的方案和組合,減小化療藥物的毒副反應(yīng),也能提高患者的依從性,可以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。紫杉醇化療藥物劑型的改進(jìn),國(guó)際上主要體現(xiàn)在利用白蛋白對(duì)紫杉醇藥物進(jìn)行包裹,從而降低紫杉醇化療藥物的毒副及過敏反應(yīng)[14-15]。紫杉醇脂質(zhì)體作為我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥,以卵磷脂等作為載體,將紫杉醇進(jìn)行包裹,使藥物穩(wěn)定性更強(qiáng),半衰期及體內(nèi)平均滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng),降低了藥物毒性及因溶媒導(dǎo)致的過敏反應(yīng)[16]。有研究[17-18]同時(shí)利用白蛋白和脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn),擬進(jìn)一步提高紫杉醇滲入腫瘤局部的微環(huán)境,提高腫瘤局部化療藥物濃度,進(jìn)一步提高腫瘤治療的療效。在針對(duì)各種改進(jìn)型的紫杉醇的研究中,研究者[1-2,19-21]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)紫杉醇或多西紫杉醇相比較,白蛋白或是脂質(zhì)體紫杉醇的抗腫瘤療效相當(dāng)甚至更好,但骨髓血液、體液潴留、口腔黏膜、過敏反應(yīng)等藥物毒副反應(yīng)發(fā)生明顯降低,患者獲益明顯。

    蒽環(huán)類序貫紫杉醇是H E R-2 陰性乳腺癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。但是在乳腺癌新輔助化療中使用紫杉醇脂質(zhì)體的研究相對(duì)較少。已有少量研究[13,19]表明,在乳腺癌的新輔助化療中,紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)腫瘤的抑制作用同紫杉醇和多西紫杉醇基本相同。這個(gè)結(jié)果和本研究的結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示,多西紫杉醇組和紫杉醇脂質(zhì)體組的pCR率分別為18.8%和22.9%,ORR分別為93.7%和100.0%,DCR分別為100.0%和100.0%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組療效相當(dāng)。但是在既往的研究中,其他學(xué)者報(bào)道的pCR率各有所不同,我們認(rèn)為這可能是因?yàn)椴煌娜虢M人群所造成的。此外,研究[13]發(fā)現(xiàn),紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)于腋窩轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)的療效效果更為顯著;接受了紫杉醇脂質(zhì)體作為新輔助化療,可能可以更多的豁免腋窩淋巴結(jié)清掃。在本回顧性研究中患者均采用的是改良根治術(shù),故并未能得到相同或者相似的結(jié)論??傊?,紫杉醇脂質(zhì)體在新輔助化療中,對(duì)比傳統(tǒng)紫杉類藥物顯示其基本相同療效。

    近年來,輔助治療中的劑量密集化療方案讓乳腺癌患者獲得了生存獲益;越來越多研究將劑量密集方案在術(shù)前使用,以達(dá)到快速降低腫瘤負(fù)荷的目的[10]。但是劑量密集的化療方案存在較大毒副反應(yīng),適當(dāng)降低副反應(yīng),保證患者的依從性,是一個(gè)重大的課題。鑒于紫杉醇脂質(zhì)體較少的毒副反應(yīng),有必要探討在密集化療方案中其毒副反應(yīng)相對(duì)于傳統(tǒng)紫杉醇是否具有優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果與既往的相關(guān)研究基本一致,紫杉醇脂質(zhì)體的毒副反應(yīng)明顯少于傳統(tǒng)紫杉醇[2,19]。從本研究結(jié)果顯示,紫杉醇脂質(zhì)體組患者的嚴(yán)重化療毒副反應(yīng),例如血液學(xué)毒性、惡心嘔吐、乏力和口腔黏膜炎發(fā)生率均低于多西紫杉醇化療組(均P<0.05)。既往研究表明,劑量密集方案化療,較常規(guī)3周方案化療,更容易發(fā)生血液學(xué)相關(guān)毒性,如血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血[10,22],本研究中,即使使用劑量密集的紫杉醇脂質(zhì)體化療,無論是血液學(xué)毒性,還是消化道反應(yīng),相對(duì)多西紫杉醇方案而言,有顯著的安全性優(yōu)勢(shì)。但無論多西紫杉醇或是紫杉醇脂質(zhì)體組,總體安全性良好,毒副反應(yīng)是可控。所以紫杉醇脂質(zhì)體不僅可以在傳統(tǒng)的方案中使用,在劑量密集化療方案中安全性也是肯定的。

    本研究顯示,劑量密集的蒽環(huán)序貫紫杉醇脂質(zhì)體可能顯現(xiàn)出更好的p C R 率(2 2.9% vs.18.8%),但并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在這一問題上,仍存在較多爭(zhēng)議。有研究[23-24]表明,在新輔助化療中,劑量密集型化療方案能夠顯著性提高pCR率,甚至改善乳腺癌的無病生存期。但也有研究[25-26]認(rèn)為,劑量密集的新輔助化療方案還不足以提高pCR率和改善乳腺癌患者的預(yù)后。所以關(guān)于新輔助化療中的劑量密集型化療方案是否能替代標(biāo)準(zhǔn)的3周化療方案,還需要更多的大型前瞻性臨床試驗(yàn)提供更為詳實(shí)的數(shù)據(jù)。

    新輔助化療能提高乳腺癌保乳率,為不可手術(shù)乳腺癌創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)[27-29]。在本研究中,所有患者在新輔助化療后,均采用的是改良根治性手術(shù),主要是基于乳腺癌新輔助化療后存在一些不確定性的問題,而采取的相對(duì)保守的手術(shù)方式。其一是新輔助化療后腫瘤退縮模式的不確定性[30-31]。新輔助化療后,腫瘤可以是向心性退縮,或者是篩狀退縮。對(duì)于向心性退縮,根據(jù)新輔助化療后的范圍來行保乳手術(shù)是安全可行的;但是對(duì)于篩狀退縮的腫瘤,必須根據(jù)新輔助化療前的范圍來進(jìn)行手術(shù),保乳不可行。由于不能在手術(shù)前完全準(zhǔn)確的評(píng)估新輔助化療后腫瘤的退縮模式,故本中心對(duì)于局部晚期的乳腺癌患者,均采取了乳房切除術(shù),而不是保乳手術(shù)。其二,對(duì)于新輔助化療后的乳腺癌患者,特別是化療前腋窩淋巴結(jié)陽性的,新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)不再能被臨床發(fā)現(xiàn),是否可行前哨淋巴結(jié)活檢也存在很多爭(zhēng)議[32],故本中心的采取相對(duì)保守的手術(shù)方式,直接行腋窩淋巴結(jié)清掃。

    本研究的不足之處主要有以下幾點(diǎn)。第一,這是一個(gè)回顧性的臨床研究,雖然本研究使用了傾向性評(píng)分匹配的方法降低減少誤差,但不可避免的存在偏倚。第二,本研究的樣本量較小,各組均48例,期待后續(xù)能繼續(xù)入組更多患者,獲取更多數(shù)據(jù)以夯實(shí)相關(guān)結(jié)果。第三,乳腺癌新輔助化療的作用之一是為了降低乳房癌分期,進(jìn)行保乳手術(shù)。但是在本研究中,所有入組的患者均行改良根治手術(shù),無法評(píng)估新輔助化療是否能給患者帶來手術(shù)方式的改變。

    綜上所述,紫杉醇脂質(zhì)體的劑量密集化療方案與多西紫杉醇化療方案相比,具有相當(dāng)或是可能更優(yōu)的抗腫瘤作用。紫杉醇脂質(zhì)體的劑量密集方案降低了嚴(yán)重的血液學(xué)毒性及消化道毒副反應(yīng),一定程度上保證了患者對(duì)化療的依從性,保證化療規(guī)律足量的完成。因此,在乳腺癌劑量密集化療方案中,紫杉醇脂質(zhì)體因其良好的抗腫瘤療效及較輕的不良反應(yīng),應(yīng)成為乳腺癌化療方案中紫杉醇類藥物的優(yōu)選。有必要進(jìn)一步針對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體開展乳腺癌前瞻性新輔助化療的臨床研究。

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