阿爾茨海默病危險因素及預防策略的研究進展

段玉梅綜述 文國強審校

1.南華大學附屬海南醫(yī)院，海南 海口 570000；

2.海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570000

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆最常見類型[1]，已被世界衛(wèi)生組織列為最核心的公眾健康問題之一。而我國現(xiàn)已步入人口老齡化階段，老年人口規(guī)模巨大，目前我國AD患者已達600萬以上，預計到2050年AD患者將超過2 000萬[2]。AD起病隱匿，病程長，其早期主要表現(xiàn)為近記憶力下降，不易與正常衰老相鑒別，很多患者就醫(yī)時已到病程中晚期，在AD晚期，患者近記憶力進行性減退，吃飯、穿衣、洗漱等日常生活能力逐漸減退甚至喪失，部分患者還可出現(xiàn)人格障礙，如胡言亂語、自私多疑、幻覺、妄想或攻擊他人等。此外，AD患者需要長期的醫(yī)療及護理，這給家庭和社會都帶來了沉重的負擔。而AD藥物研究頻頻受挫[3]，此前美國食品藥品管理局(FDA)共批準了5種適用于AD患者的藥物，用于緩解患者的癥狀發(fā)展[4]，但藥物治療效果均欠佳，因此開展對AD的預防研究對國民健康及社會的發(fā)展具有重要意義。

目前AD的病因及發(fā)病機制尚不明確，已有的研究發(fā)現(xiàn)AD的主要病理表現(xiàn)包括β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Αβ)形成與清除失衡所致神經(jīng)炎性斑、過度磷酸化的tau蛋白影響神經(jīng)元骨架微管蛋白穩(wěn)定性致神經(jīng)纖維纏結形成、淀粉樣血管生成、神經(jīng)元變性及突觸功能異常等[5-7]。除此之外還有細胞周期調(diào)節(jié)障礙、氧化應激、炎性機制、線粒體功能障礙等多種發(fā)病機制假說提出，今年1月發(fā)表在《Nature Medicine》上的一項研究揭示了血液中神經(jīng)絲輕鏈(neuronfilament light，NFL)也與AD發(fā)病之間明顯相關[8]。

從目前研究來看，AD或是一種多因素所致神經(jīng)變性疾病，其可干預的危險因素主要包括血壓異常、糖尿病、血脂異常、睡眠障礙、金屬離子代謝異常、抑郁癥、教育缺乏及不良生活方式等，此外還有顱腦外傷、病毒感染、雌激素水平異常、甲狀腺功能紊亂、高同型半胱氨酸血癥、聽力喪失、精神障礙等因素。還有不可干預的危險因素如AD家族史、載脂蛋白(APOE)ε4基因攜帶、高齡、母親生育年齡過低或過高、免疫系統(tǒng)異常等因素。

1 主要危險因素

1.1 血壓異常 有研究表明，75歲以上老年人的低血壓會增加AD的風險，這與低血壓促進腦萎縮的形成有關，而灰質(zhì)(gray matter，GM)的萎縮可引起認知功能下降，中年期人群(平均年齡50歲)未經(jīng)治療的收縮期或舒張期高血壓也與25年后的AD發(fā)病相關，其可能的病理機制為Aβ的沉積及降解啟動失衡[9]。

以往大量研究表明腦白質(zhì)損害會引起認知功能下降[10-11]，并增加AD的發(fā)病風險，且腦白質(zhì)病變(WML)嚴重程度與AD患者病情進展速度明顯相關，AD患者主要表現(xiàn)為選擇性腦白質(zhì)域性損害，以扣帶束后部、上縱束、胼胝體壓部、額葉、顳葉、項葉皮層下腦白質(zhì)損傷為主[12-16]。江東東等[17]也發(fā)現(xiàn)持續(xù)的高血壓狀態(tài)可對胼胝體、側腦室周圍的腦白質(zhì)造成損害，并可導致前額葉、顳葉、海馬等多個腦區(qū)的神經(jīng)元損傷及大量缺失，進而表現(xiàn)出學習、運動、視覺空間記憶等認知功能損害。此外，他們還發(fā)現(xiàn)高血壓性WML的大鼠皮質(zhì)區(qū)Aβ表達增多，且Aβ的增多與血壓升高及腦白質(zhì)損害病變的進展呈正相關，這提示高血壓可引起WML，而高血壓性WML會伴隨著皮質(zhì)內(nèi)Aβ異常沉積進而導致認知功能減退的發(fā)生和發(fā)展。長期的高血壓還可導致顱內(nèi)血液循環(huán)障礙從而引發(fā)GM萎縮及腦白質(zhì)(WM)的病變[18]。

1.2 糖尿病 近年大量研究表明糖尿病可增加AD風險，與無糖尿病的人群相比，糖尿病患者發(fā)生AD的風險明顯增高，且血糖調(diào)節(jié)受損也可增加AD發(fā)病風險。胰島素和胰島素樣生長因子及與之相關的信號轉導通路均與AD密切相關，糖尿病患者長期外周血高胰島素可下調(diào)血腦屏障的胰島素受體并減少胰島素轉運到大腦，而長期的胰島素抵抗或胰島素缺乏可影響β淀粉樣蛋白降解及增加tau蛋白磷酸化，進而導致神經(jīng)元退行性變[19-22]。

1.3 血脂異常 血漿中膽固醇水平增高可使AD風險增高，其機制可能為脂質(zhì)調(diào)節(jié)過程產(chǎn)生多種不同的寡聚物亞型，使Aβ聚集增加[23]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞可分泌一種激素-脂聯(lián)素(adiponectin，APN)[24-25]，此為一種具有胰島素增敏作用的脂肪細胞因子，具有降糖、抗動脈粥樣硬化及抗炎等作用[26]，其與AD有著密切的關系，被研究者們認為是一個新型認知障礙調(diào)節(jié)因子，其參與并調(diào)控AD的發(fā)生和發(fā)展，而APN則與高脂血癥相拮抗[27]，由此也可推測出血脂異常可能與AD的認知功能損害相關。

1.4 睡眠障礙 越來越多的證據(jù)顯示睡眠質(zhì)量及睡眠節(jié)律異常與AD的發(fā)生及發(fā)展相關，睡眠受損可以導致認知功能下降。有研究者對69 216例參與者進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差比晝夜節(jié)律異常對認知功能的損害更為顯著[28]，改善睡眠質(zhì)量可能成為早期改善認知及預防AD發(fā)生、發(fā)展的一個重要預防措施[29]。

1.5 金屬離子代謝異常 近來研究發(fā)現(xiàn)，金屬離子的代謝異常也是AD患者發(fā)病的重要危險因素，如鐵、銅、鋁等金屬離子已被證實參與Tau蛋白的磷酸化過程[30]。JELLINGER等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的基底節(jié)區(qū)、海馬和齒狀核等大腦多個區(qū)域均可存在鐵沉積，且鐵沉積的量與患者的認知功能下降程度成正相關，其可能的病理機制為Aβ與神經(jīng)元內(nèi)鐵離子發(fā)生氧化還原反應，產(chǎn)生大量氧自由基，加速淀粉樣前體蛋白的異常代謝，增加Αβ的聚集，從而導致AD的發(fā)生。而銅代謝異常也與AD關系密切，銅在腦組織中過多聚集也可影響淀粉樣前體蛋白的正常代謝，加速Tau蛋白的磷酸化過程，從而引起AD的發(fā)病。

1.6 抑郁癥 有研究表明抑郁癥發(fā)作的頻率和嚴重程度與AD發(fā)病風險呈正相關[32]，抑郁心理可以獨立影響AD；但也有研究認為，晚年期抑郁癥可能是AD的前驅(qū)癥狀[30]。

1.7 教育缺乏 英國研究人員通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病率與早期教育年限有關，受教育程度每增加1年，AD風險約減少7%[33]，受教育更多可增加神經(jīng)元間的連接性，建立認知儲備，使大腦能更好地承受神經(jīng)退行性病變。

1.8 不良生活方式 據(jù)統(tǒng)計，長期吸煙或吸二手煙均可增加AD患病風險，隨著吸煙年數(shù)的增加，腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)進展的風險增加，而WMH與AD發(fā)生存在顯著正相關，其機制可能為腦白質(zhì)與額葉皮質(zhì)下功能的聯(lián)絡中斷、膽堿能神經(jīng)纖維網(wǎng)絡連接中斷及功能障礙相關[34-35]；周世明等[36]研究也表明，吸煙可增加1.1倍的AD發(fā)病風險，飲酒可增加1.3倍AD發(fā)病風險，而同時吸煙飲酒則會增加2倍的AD發(fā)病風險。近來還有研究表明血同型半胱氨酸水平升高是AD患者認知功能減退的獨立危險因素之一[37]，而高脂、低維生素及低膳食纖維飲食及長期缺乏體育鍛煉也可增加AD風險，而徐波等[38]通過大鼠試驗發(fā)現(xiàn)有氧運動則通過抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的基因表達水平達到有效抑制β-淀粉樣前體蛋白和tau蛋白的基因表達水平的作用。

2 預防策略

隨著我國人口老齡化，AD將成為威脅老年人群健康的重大公共衛(wèi)生問題，因此對AD發(fā)病危險因素進行干預，如積極降脂、調(diào)節(jié)血壓、控制血糖、改善心境、加強社交、保證良好睡眠、戒煙酒、適當有氧運動、及時檢測并干預金屬離子代謝異常對AD的預防、延緩病程進展具有重要意義。此外學習地中海膳食模式，如增加蔬菜、水果、魚和豆類及減少紅肉攝入量，適當補充維生素A、C、D、B6、B12、葉酸等對AD的預防也有積極的影響[39]。

近來有研究表明，祖國醫(yī)學在預防AD發(fā)病方面也起著重要作用，如針灸可改善輕度認知功能障礙(MCI)患者的認知功能，激活大腦認知區(qū)域，增強圖像識別能力，改善記憶功能，還有耳穴按壓療法可通過刺激相應穴位，達到保健益智的作用。此外一些新的物理方法如重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)在AD的預防甚至早期的治療方面也取得了進展，rTMS刺激腦部后可以有效提升大腦皮質(zhì)神經(jīng)元突觸或突觸間活性，同時有利于增強突觸的可塑性及突觸的再生，從而達到改善認知的作用[40-41]。

目前，調(diào)節(jié)腸道菌群也成為AD防治研究的新熱點。多項研究表明，腸道菌群可通過自身代謝產(chǎn)物、改變?nèi)梭w生理功能狀態(tài)、免疫及內(nèi)分泌等多種途徑來調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，當腸道微生物發(fā)生變化時，大腦功能也會發(fā)生相應改變，進而影響認知功能，這可能與AD密切相關。有研究證實多途徑植入益生菌如糞菌移植等可通過改變腸道微生態(tài)激活人體免疫系統(tǒng)、促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放進而影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的發(fā)揮，其主要病理機制為調(diào)節(jié)血腦屏障、減少Aβ沉積及減輕Tau蛋白過度磷酸化所致神經(jīng)纖維纏結，從而發(fā)揮預防及延緩AD進展的作用[42-44]。

3 總結

AD為一種漸進性疾病，目前其病因及發(fā)病機制尚不十分明確，臨床藥物治療效果欠佳，而我國AD患者數(shù)量逐漸上升，已成為不可忽視的公眾健康問題，未來積極開展對AD的預防研究，探討影響AD的危險因素，對高危人群采取積極干預措施，延緩AD的發(fā)病及進展，將對國民健康及社會的發(fā)展具有重要意義，因此在AD的預防領域研究工作依然任重而道遠。