滋陰補陽方序貫法聯(lián)合來曲唑片、人絨毛膜促性腺激素治療腎虛型排卵障礙性不孕癥臨床觀察

孫玉英 李淑萍

(江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院婦科，江蘇 常州 213003)

不孕癥患者中排卵障礙占20%～30%，隨著我國二胎政策的開放，高齡生育孕婦增加，卵巢儲備功能下降，排卵障礙性不孕癥發(fā)生率隨之增加[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學主要應用促排卵治療，但存在高排卵率、低妊娠率的可能。中醫(yī)治療在調經(jīng)種子方面安全有效。滋陰補陽方序貫法是在國醫(yī)大師夏桂成教授“補腎調整月經(jīng)周期節(jié)律”理論指導下創(chuàng)建而成。前期動物實驗提示[2]，滋陰補陽方序貫法能改善卵巢儲備功能下降大鼠血清激素水平，對大鼠轉化生長因子β1(TGF-β1)/Smads信號通路進行調節(jié)，促進大鼠卵泡生長發(fā)育。臨床中，滋陰補陽方序貫法能改善排卵障礙性不孕癥患者的卵泡輸出率及子宮內膜厚度，提高周期妊娠率[3]。2016-06—2018-06，我們應用滋陰補陽方序貫法聯(lián)合來曲唑片、人絨毛膜促性腺激素(HCG)治療腎虛型排卵障礙性不孕癥35例，并與來曲唑片、HCG治療33例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《實用生殖醫(yī)學》[4]、《婦產科學》[5]中排卵障礙性不孕癥的診斷標準。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學》[6]中不孕的診斷標準，辨證為腎虛型[7]：婚久不孕，月經(jīng)先期或后期，量時多時少，色淡紅，或腰膝痠軟，兼有頭暈耳鳴，舌質黯或淡紅，苔薄白，脈沉。

1.1.2 納入標準 年齡22～34歲；性生活正常，未避孕至少1年未孕；B超監(jiān)測卵泡至少3個月經(jīng)周期無排卵或卵泡未發(fā)育；月經(jīng)周期第2～4 d性激素水平正常；1年內子宮輸卵管造影示一側或雙側輸卵管通暢；有生育要求；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 高泌乳素血癥、胰島素抵抗(IR)、腎上腺皮質增生；男方不育者；染色體異常、生殖器官發(fā)育畸形；甲狀腺功能及肝、腎功能異常；對來曲唑過敏者。

1.2 一般資料 全部68例(102個周期)均為我院婦科門診已婚患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組35例(53個周期)，年齡最大33歲，最小23歲，平均(28.29±3.05)歲；病程最長4年，最短1年，平均(2.44±0.68)年；月經(jīng)周期28～35 d，平均(30.71±2.18) d；原發(fā)性不孕17例，繼發(fā)性不孕18例(其中孕2產1者7例，孕3產0者8例，孕1產0者3例)。對照組33例(49個周期)，年齡最大34歲，最小22歲，平均(29.36±3.04)歲；病程最長4年，最短1年，平均(2.48±0.73)年；月經(jīng)周期27～34 d，平均(30.82±2.04) d；原發(fā)性不孕18例，繼發(fā)性不孕15例(其中孕2產1者6例，孕3產0者7例，孕1產0者2例)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 于月經(jīng)周期第5 d，予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001)2.5 mg，每日1次，連續(xù)服用5 d；于月經(jīng)周期第10 d，行陰道B超監(jiān)測卵泡，至卵泡平均直徑約18～20 mm時，予HCG(上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20033377)6 000 U肌肉注射。指導次日同房，24 h后復測卵泡，若已排出，則予地屈孕酮片[AbbottBiologicalsB.V(荷蘭)，注冊證號H20170221]10 mg，每日2次口服，服用14 d；若月經(jīng)未按時來潮，查血HCG檢測是否妊娠，2周后彩超確認是否宮內早孕。若月經(jīng)周期內卵泡監(jiān)測至21 d仍未見卵泡生長發(fā)育，則放棄本周期，予地屈孕酮片10 mg，每日2次口服，服用10 d停藥，月經(jīng)來潮，進行下一月經(jīng)周期治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上，經(jīng)后期(月經(jīng)周期的第7～14 d)服滋陰方，藥物組成：干地黃10 g，山茱萸10 g，菟絲子10 g，紫河車10 g，當歸10 g，白芍10 g；經(jīng)前期(月經(jīng)周期的第15～28 d)服補陽方，藥物組成：巴戟天10 g，續(xù)斷10 g，補骨脂10 g，淫羊藿10 g，黨參10 g，山藥10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。經(jīng)期不服藥。

1.3.3 療程 2組均治療2個月經(jīng)周期，發(fā)現(xiàn)妊娠后則停服中藥。

1.4 觀察指標及方法 應用彩色多普勒超聲系統(tǒng)(DC-7型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)行超聲檢測，于注射HCG當日檢測子宮內膜厚度(子宮縱切內膜寬度)；月經(jīng)周期第10 d，陰式超聲監(jiān)測卵泡生長發(fā)育及排出情況，周期排卵率=確認排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%；若月經(jīng)未按時來潮，查血β-HCG>5 U/L，2周后復查彩超宮內見明顯妊娠囊或原始心管搏動判定為妊娠，周期妊娠率=確認妊娠周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%。

1.5 療效標準 治愈：尿液檢測HCG陽性或血β-HCG>5 U/L，彩超示宮內早孕，見胚芽及胎心搏動；有效：有排卵但未受孕；無效：無優(yōu)勢卵泡生長[4]。以治愈+有效統(tǒng)計總有效。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 確認妊娠周期數(shù)(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組治愈率、總有效率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組排卵、妊娠及子宮內膜厚度情況比較 見表2。

表2 2組排卵、妊娠及子宮內膜厚度情況比較

與對照組比較，*P<0.05

由表2可見，治療組周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG當日子宮內膜厚度均高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

排卵障礙性不孕癥是指卵子發(fā)育成熟及排出障礙導致的不孕癥。正常排卵依賴于下丘腦—垂體—性腺軸有關激素間的動態(tài)平衡，一旦平衡被破壞，卵子發(fā)育及排出即發(fā)生障礙?，F(xiàn)代醫(yī)學主要采用促排卵治療。氯米芬為首選促排卵藥物，但其有抗雌激素作用[8]，且抑制子宮內膜生長，有“高排低孕”特點。來曲唑為芳香化酶的抑制劑，其促排卵作用已被大量研究證實[9]，主要通過抑制芳香化酶的活性，阻止外周雌激素形成，減少雌激素的負反饋，進而刺激卵泡生長發(fā)育、成熟和排出，達到促排卵目的。來曲唑無氯米芬的外周抗雌激素作用，已被提倡作為與氯米芬一樣的一線促排卵藥物，是氯米芬抵抗的無排卵患者的一個良好選擇[10-11]。本研究中，HCG化學結構和生物活性與黃體生成激素(LH)相似，當優(yōu)勢卵泡直徑達到18～20 mm時，予HCG誘發(fā)成熟卵泡排出。

中醫(yī)學認為，腎藏精，主生殖，卵子、精子和受精卵都屬于生殖之精的范疇。卵子為先天生殖之精，若腎精腎陰充盛，則卵子能發(fā)育成熟，其能否順利排出，又靠腎氣的推動和激發(fā)。然重陰必陽的轉化需腎陰轉化和腎陽鼓動，為排卵和受孕奠定基礎。腎之陰陽轉化失常是不孕癥排卵異常的關鍵病機。馬堃等[12]認為，腎中陰陽的正常消長轉化是排卵的關鍵，腎虛是排卵障礙性不孕癥的主要病因病機。范曉迪等[13]認為，排卵障礙性不孕癥的治療以平衡腎中陰陽兼活血通絡為主。滋陰補陽方序貫法依據(jù)月經(jīng)不同時期腎中陰陽消長和氣血盈虧規(guī)律，調理陰陽平衡，促進轉化。經(jīng)后期血?？仗摚幘蛔?，治以滋陰為主，重在助卵子生長發(fā)育成熟，涵養(yǎng)血海，為排卵奠定基礎。滋陰方中干地黃、山茱萸入肝、腎經(jīng)，滋補肝腎陰精不足，共為君藥；當歸、白芍入肝經(jīng)，補血斂陰，防陰精耗散，紫河車入肝、腎經(jīng)，養(yǎng)血補精益氣，共為臣藥；菟絲子入肝、腎經(jīng)，益精養(yǎng)血，平補肝腎，與山茱萸配伍助養(yǎng)精血，精血同源，乙癸同源，精充血足則卵子發(fā)育成熟，為排卵做準備，共為佐藥。排卵后(經(jīng)前期)卵巢產生黃體，分泌孕激素，此時陽長，排出的卵子需要陽的溫養(yǎng)和輸送，為受孕做好準備。補陽方中巴戟天補腎助陽，主治女子宮寒不孕，淫羊藿入肝、腎經(jīng)，主治女子宮寒不孕，共為君藥；續(xù)斷補肝腎，安胎止漏，因肝腎虧損，沖任不固，導致胎漏下血，受精卵著床期易發(fā)生胎漏下血，補骨脂入肝、腎經(jīng)，與巴戟天、續(xù)斷、淫羊藿配伍加強溫補腎陽之功，黨參益氣生津養(yǎng)血，氣為陽，溫煦子宮助受精卵著床，以上共為臣藥；佐藥山藥入脾、腎經(jīng)，益氣養(yǎng)陰，陰中求陽，防止諸陽藥耗氣傷津，為受精卵著床做好準備。將滋陰補陽方序貫法應用于排卵障礙性不孕癥等疾病，恢復正常的月經(jīng)周期，可達到調經(jīng)種子目的?，F(xiàn)代藥理研究證實，補腎中藥通過對下丘腦—垂體—性腺軸的調節(jié)來調節(jié)女性體內的激素水平，促進卵泡的生長發(fā)育[14]。紫河車經(jīng)后期能促進卵泡生長發(fā)育，其所含的雌孕激素能促進陰道、子宮及乳腺等器官生長發(fā)育，多用于治療女性排卵功能異常[15]。菟絲子水提物能降低流產模型孕鼠的流產率，通過調節(jié)滋養(yǎng)細胞的凋亡與增殖作用而保胎，調節(jié)血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，減少激素對卵巢刺激，降低大鼠卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生[16]。補陽方中巴戟天寡糖具有抗抑郁、改善生殖功能、促血管生成的作用，巴戟天乙醇提取物能升高卵巢去勢小鼠的雌激素水平[17]。淫羊藿總黃酮能改善卵巢功能，提高卵巢去勢大鼠血清雌二醇(E2)水平[18]。續(xù)斷有防治胎動不安、滑胎等作用[19]。

采用中西醫(yī)結合治療排卵障礙性不孕癥，能降低促性腺激素釋放激素(GnRH)用量，提高子宮內膜容受性，改善卵子質量，避免大量應用促排卵藥物帶來的副作用[20]。卵子發(fā)育成熟及排出障礙是排卵障礙性不孕癥的關鍵，注射HCG當日子宮內膜厚度>7 mm是成功妊娠的必備條件，因此本研究選取周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG當日子宮內膜厚度為主要觀察指標。本研究結果顯示，治療組周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG當日子宮內膜厚度均高于對照組(P<0.05)，說明滋陰補陽方序貫法聯(lián)合來曲唑片、HCG治療排卵障礙性不孕癥，能提高患者周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG當日子宮內膜厚度，療效優(yōu)于單純應用來曲唑片、HCG治療，值得臨床推廣應用。