臨床試驗用藥品規(guī)范化管理的實踐

陳 杰 肖 律 楊 文 林艷梅 王 麗 林小小

江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，江西萍鄉(xiāng) 337000

藥物臨床試驗是確證新藥有效性和安全性必不可少的環(huán)節(jié)，其是在人體進行的藥物系統(tǒng)性研究。試驗用藥品指各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗的試驗藥物、對照藥品或安慰劑[1]。試驗用藥品作為試驗的重中之重，其管理規(guī)范與否直接影響受試者的安全及試驗結(jié)果的可靠性，任何小失誤都可能對試驗的整體質(zhì)量造成影響，因此做好臨床試驗用藥品規(guī)范化管理對臨床試驗研究意義重大[2]。本文就當前國內(nèi)臨床試驗用藥品的管理模式進行利弊分析，并結(jié)合萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）管理的實踐，探討試驗用藥品科學(xué)規(guī)范的管理和操作模式，以期不斷提高試驗用藥品的管理能力，保障受試者的安全和臨床試驗質(zhì)量。

1 當前國內(nèi)試驗用藥品的管理現(xiàn)狀

當前國內(nèi)的臨床試驗機構(gòu)管理試驗用藥品主要有以下幾種模式。

1.1 專業(yè)科室管理模式

該模式以專業(yè)科室為主體，專業(yè)負責人或主要研究者授權(quán)專人（醫(yī)生或護士）負責藥品的領(lǐng)取、貯存、養(yǎng)護、發(fā)放、回收、返還工作，承擔了日常管理的重要環(huán)節(jié)。優(yōu)點在于方便受試者領(lǐng)取及回收藥品。缺點是各專業(yè)科室需單獨設(shè)置符合要求的試驗藥房，醫(yī)生或護士作為藥品管理人員在藥學(xué)專業(yè)知識方面較薄弱，藥品規(guī)范化管理意識和能力層次不齊，且各專業(yè)科室的藥品管理員可能頻繁更換導(dǎo)致需反復(fù)培訓(xùn)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱“GCP”）相關(guān)法律法規(guī)、管理制度、標準操作規(guī)程（SOP），從而增加了管理成本[3]。

1.2 醫(yī)院門診/中心藥房管理模式

委托醫(yī)院門診或中心藥房管理。該模式的產(chǎn)生主要是由于各臨床試驗機構(gòu)辦公室（簡稱“機構(gòu)辦”）在各醫(yī)院的職能劃分不同，有由科教科管理或藥學(xué)部管理或獨立為行政部門，此種模式更適用于藥學(xué)部管理下的機構(gòu)辦，科教科管理或獨立的機構(gòu)辦由于對人員的調(diào)配權(quán)限問題很容易導(dǎo)致對于臨床試驗用藥品的監(jiān)管脫節(jié)，有重大安全隱患[4]。

1.3 機構(gòu)辦內(nèi)設(shè)中心藥房管理模式

機構(gòu)辦設(shè)置獨立的GCP 中心藥房專門管理臨床試驗用藥品，由機構(gòu)辦藥師負責試驗用藥品的接收、保存、發(fā)放、回收、返還工作。優(yōu)點是藥品管理人員藥學(xué)專業(yè)知識豐富能更好地對受試者進行用藥教育，人員、分工相對固定，熟練掌握機構(gòu)制定的管理制度、SOP 等，方便統(tǒng)一進行溫濕度監(jiān)測管理，試驗用藥品的全過程管理規(guī)范、可靠，能夠有效地避免或減少藥品儲存不當、發(fā)藥差錯、用藥交代不明、溫濕度監(jiān)測和記錄不規(guī)范等問題的發(fā)生[5]。該模式由于需要足夠符合條件的藥品存儲場所，在醫(yī)療用房緊張的醫(yī)院較難實現(xiàn)。

2 我院臨床試驗用藥品的規(guī)范化管理實踐

我院于2013年5月獲批國家藥物臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，早期對于臨床試驗用藥品的管理主要以專業(yè)科室管理為主，隨著項目數(shù)量的逐年遞增及各專業(yè)科室藥品管理水平參差不齊，如何更加規(guī)范的管理試驗用藥品成為機構(gòu)需迫切解決的問題[6]，故我院結(jié)合自身情況對試驗用藥品管理進行了以下改革。

2.1 設(shè)立GCP 中心藥房

在機構(gòu)辦公室的辦公區(qū)域中設(shè)立GCP 中心藥房，并嚴格進行獨立分區(qū)管理（藥品待檢區(qū)、藥品常溫儲存區(qū)、藥品低溫儲存區(qū)、不合格藥品區(qū)、藥品回收區(qū)、資料存放區(qū)），設(shè)置發(fā)藥窗口和候診椅供受試者排隊等候[7]。

2.2 配備藥房設(shè)施設(shè)備

安裝空調(diào)保障藥房環(huán)境溫度，設(shè)置試驗用藥品帶鎖專柜、帶鎖低溫冷藏冰箱、帶鎖恒溫箱、24 h 不間斷監(jiān)測并具備超溫手機短信報警功能的無線溫濕度監(jiān)測設(shè)備及系統(tǒng)、藥架（回收區(qū)）、除濕加濕器、滅火器等。藥房用電進行雙重保障，停電后院內(nèi)發(fā)電機優(yōu)先供電藥房，且藥房內(nèi)配備UPS 不間斷電源作為候補保障。

2.3 完善藥品管理相關(guān)文件

科學(xué)且具有可操作性的管理文件是質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的基礎(chǔ)[8]。機構(gòu)建立并完善臨床試驗用藥品規(guī)范化管理制度、SOP 及預(yù)案，明確工作流程和崗位職責，從文件上對臨床試驗用藥品規(guī)范管理進行質(zhì)量保證[9]。文件制定后組織專職藥師培訓(xùn)學(xué)習，熟悉制度、SOP 及注意事項等，并在實踐中及時對現(xiàn)行制度或SOP 進行修訂、增補，確保管理規(guī)范有序。

2.4 試驗用藥品的管理流程

我院試驗用藥品的管理是采用GCP 中心藥房為主，特殊情況（如急性適應(yīng)證項目、夜間需取藥項目等）由專業(yè)科室直接管理。

2.4.1 試驗用藥品的接收入庫 試驗用藥品通常由申辦者委托專業(yè)的物流公司遞送至GCP 中心藥房，GCP中心藥房藥師負責接收試驗用藥品，接收時檢查以下項目：①查驗藥品物流過程中溫濕度記錄數(shù)據(jù)是否符合方案規(guī)定的藥品儲存條件，將物流箱內(nèi)溫濕度記錄儀中的數(shù)據(jù)導(dǎo)入電腦存檔并打印紙質(zhì)文檔存檔；②查驗藥品的名稱/編碼、劑型、規(guī)格、數(shù)量、批號、生產(chǎn)日期、有效期、貯存條件、包裝有無注明僅供臨床試驗用等，核對藥檢報告對應(yīng)藥品批次；③藥品的外觀質(zhì)量是否合格；外包裝有無破損、是否完好；④保存快遞運單，填寫“試驗用藥品交接清單”和“出入庫表單”，移交人和接收人雙方簽字并簽署日期。藥品驗收時若發(fā)現(xiàn)異常情況，應(yīng)隔離存放于不合格藥品區(qū)，并立即報告申辦者，在申辦者給予書面回復(fù)再決定如何處理。

2.4.2 試驗用藥品的儲存 試驗用藥品應(yīng)該按照方案規(guī)定的保存條件儲存在相應(yīng)的儲存設(shè)施里，每個項目的藥品獨立存放，并做好標識。試驗用藥品到院前藥師應(yīng)提前2 d 調(diào)試好儲存藥品的冰箱或恒溫箱以及溫濕度監(jiān)測設(shè)備，保障設(shè)備運行平穩(wěn)，溫濕度符合要求。藥師每天查看1次所有藥品的溫濕度數(shù)據(jù)，每月檢查藥品效期，提前清理近效期藥品并報告申辦者配送新藥品，確保藥品庫存充足、安全可用。

2.4.3 試驗用藥品的發(fā)放 GCP藥師根據(jù)研究醫(yī)生開具的“藥物臨床試驗專用處方”發(fā)放正確數(shù)量、正確編號的試驗藥物給受試者本人或臨床協(xié)調(diào)員（CRC）或?qū)I(yè)科室藥品管理員，交待下次訪視時帶回剩余藥品、包裝、空板及藥物儲存要求等注意事項。發(fā)藥過程中應(yīng)注意核對處方中是否有被授權(quán)該項目資質(zhì)的研究醫(yī)生的簽名，處方書寫的規(guī)范性，處方上的藥品編號是否與隨機表一致，藥品用法用量是否與試驗方案規(guī)定一致等，然后根據(jù)處方發(fā)放正確名稱/編號和數(shù)量的藥品，并填寫“試驗用藥品發(fā)放/回收登記表”和“出入庫登記表”，登記受試者隨機號、姓名縮寫、訪視日期、藥品名稱/編號、數(shù)量、規(guī)格、批號，發(fā)藥人、核對人和接收人簽名確認并簽署日期。發(fā)藥時如藥品不慎掉落、破損不得丟棄，應(yīng)保留至回收。

2.4.4 試驗用藥品的使用 試驗用藥品僅用于入組受試者，不得挪作他用，門診受試者按照項目要求如實填寫受試者日記卡記錄藥品使用情況。住院受試者由專業(yè)科室的研究護士記錄試驗用藥品使用回收情況。

2.4.5 試驗用藥品的回收 GCP藥師每次發(fā)藥前需從受試者處回收剩余藥品、已使用試驗用藥品的外包裝并填寫“試驗用藥品發(fā)放/回收登記表”，且應(yīng)對回收的藥物數(shù)量進行核實，如有疑問應(yīng)進行合理的解釋并記錄，如藥物不慎掉落、漏服、誤服、未帶回等，在回收藥品或空包裝的外標簽上注明項目名稱或編號、受試者編號及回收日期，按照試驗項目名稱存放于藥品回收區(qū)，以方便返還時清點核對。

2.4.6 試驗用藥品的返還 GCP藥師根據(jù)藥房回收區(qū)的藥品儲存情況及時返還藥品，在藥師與監(jiān)查員核對受試者用藥記錄及回收情況無誤后將所有回收藥品退回申辦者，并填寫“試驗用藥品退回登記表”。

2.5 節(jié)假日期間的藥品管理

機構(gòu)辦執(zhí)行節(jié)假日值班制度，重點檢查藥房設(shè)備的運行情況和溫濕度數(shù)據(jù)，且在節(jié)假日前提前了解發(fā)藥需求，合理安排藥師值班班次，有效減少受試者用藥超窗，提高用藥依從性。

2.6 設(shè)施設(shè)備的校驗

按照儀器說明建立設(shè)施設(shè)備校驗登記，并于到期前1個月與醫(yī)學(xué)裝備科聯(lián)系進行校驗，以保證設(shè)施設(shè)備的正常使用及數(shù)據(jù)的可靠性[10]。

2.7 藥品管理員的管理

GCP 中心藥房設(shè)立2名專職藥師，定期參加國家GCP 培訓(xùn)，學(xué)習最新的藥品管理知識和經(jīng)驗，并定期對專業(yè)科室藥品管理員進行藥品管理的SOP 和相關(guān)法律法規(guī)知識進行培訓(xùn)；機構(gòu)和專業(yè)科室藥品管理員必須參加項目啟動會，熟悉試驗方案，了解藥品相關(guān)信息[11]。

2.8 藥品管理的質(zhì)量控制

機構(gòu)辦公室專職質(zhì)控員對藥品管理情況進行質(zhì)控檢查并出具整改意見，改進后再次復(fù)核達到持續(xù)改進的目的，從而將試驗用藥品的管理更加規(guī)范化[12]。

3 討論

臨床試驗用藥品是貫穿整項臨床試驗的最重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥品管理是否規(guī)范對受試者的安全和試驗結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用。如何科學(xué)規(guī)范地管理好臨床試驗用藥品一直是各臨床試驗機構(gòu)不斷探索的重要課題。國內(nèi)各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)結(jié)合自身情況制定出具有可操作性的管理模式，不能千篇一律地照搬硬套其他機構(gòu)[13]。筆者認為，采用GCP 中心藥房為主，專業(yè)科室小藥庫為輔的管理模式有利于更規(guī)范化、靈活化管理試驗用藥品。我院通過對試驗用藥品規(guī)范化管理的一系列改革，改變了實施前藥品管理水平參差不齊的現(xiàn)象，具體體現(xiàn)在：硬件設(shè)備得到全面提升，藥品管理流程更加順暢合理，發(fā)藥差錯減少，溫濕度記錄更加規(guī)范、電子化記錄無漏記現(xiàn)象，藥品超溫預(yù)警及時，設(shè)備校驗及時，提升了節(jié)假日服務(wù)能力，藥品管理員的業(yè)務(wù)能力得到提升等。從而獲得了合作各方的贊許，項目數(shù)量也大幅增長，提升了我院藥物臨床試驗機構(gòu)的知名度，最重要的是保護了受試者的安全，提高了受試者的依從性，確保臨床試驗結(jié)果科學(xué)、可靠。

我院采用的臨床試驗用藥品管理模式尚處于摸索階段，仍存在一些問題需逐步改進。如文件資料為紙質(zhì)登記，缺乏臨床試驗信息化管理系統(tǒng)的支撐，如能對臨床試驗用藥品實行電子化閉環(huán)管理將可大大提高工作效率和減少差錯的發(fā)生[14-15]；有待細化試驗不同階段發(fā)藥前的檢查項目等。下一步工作期待能緊跟國家GCP 法規(guī)和國內(nèi)外優(yōu)秀機構(gòu)的先進做法，進一步完善試驗用藥品管理模式。