慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中西醫(yī)治療進(jìn)展※

吳凌華 王 萍 劉付昌盛 林遠(yuǎn)茂 劉華盛 康善平

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院老年病科，廣西 南寧 530011)

心力衰竭(heart failure，HF)是臨床上心血管疾病的終末期，常伴有器質(zhì)性心臟疾病，是一種遷延不愈的慢性疾病。以往中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會按左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)將HF分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)2種類型。而《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]在2016歐洲心臟病協(xié)會(ESC)發(fā)布的相關(guān)指南基礎(chǔ)上，重新以LVEF為標(biāo)準(zhǔn)，將LVEF<40%的HF稱為HFrEF，40%≤LVEF<50%的HF稱為射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)，LVEF≥50%的HF稱為HFpEF。HFrEF患者較其他2種類型的HF患者病情更加嚴(yán)重，預(yù)后更差。HF根據(jù)其發(fā)病速度和時間可分為急性和慢性，現(xiàn)對慢性HFrEF中西醫(yī)治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性HFrEF的認(rèn)識

慢性心力衰竭(CHF)是最嚴(yán)重的心血管疾病之一，可引起高?；颊咻^高的發(fā)病率、死亡率及后續(xù)高昂的治療費(fèi)用。慢性HFrEF是CHF最嚴(yán)重、最常見的分型，數(shù)據(jù)顯示，我國慢性HFrEF患者約占CHF患者的40%[2]，且臨床上慢性HFrEF患者癥狀更加明顯，治療也十分棘手。CHF是由于心臟結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致心室收縮及舒張功能障礙的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。當(dāng)心肌病變導(dǎo)致嚴(yán)重的左心室損害從實(shí)質(zhì)上降低左心室射血功能時，此時的CHF稱為慢性HFrEF。左心室充盈壓升高，引起肺淤血，進(jìn)一步減少心排血量。因此，慢性HFrEF的特點(diǎn)是早期心臟舒張末期容積的增加以維持心臟每搏輸出量，從而導(dǎo)致LVEF降低。慢性HFrEF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心肌病變和心臟負(fù)荷過度是其最基本的病因。目前，心肌病變、損害及心肌細(xì)胞喪失所致的冠心病已然成為慢性HFrEF最主要的病因，而引起慢性HFrEF發(fā)生的另一重要因素是高血壓性心臟病導(dǎo)致的持續(xù)性心臟負(fù)荷過重及異常。因此，早期積極預(yù)防冠心病保持血管通暢及控制血壓可有效降低患者慢性HFrEF的發(fā)生率及住院率。

2 中醫(yī)學(xué)對慢性HFrEF的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中沒有類似慢性HFrEF相關(guān)病名的說法，但其與“水腫”“痰飲”“胸痹”等中醫(yī)疾病相似。不同醫(yī)者對其病因病機(jī)有不同見解，黃麗娟教授認(rèn)為，慢性HFrEF乃五臟同病，虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，以心氣(陽)虛為本，以血瘀為標(biāo)[3]。李應(yīng)東教授將慢性HFrEF病因病機(jī)總結(jié)為心陽虧虛，痰飲停聚，瘀血阻絡(luò)，并提出其經(jīng)驗(yàn)治則，以補(bǔ)益脾肺之氣，溫補(bǔ)心腎之陽為本，活血利水治其標(biāo)[4]。胡芳等[5]從“心腎相交”的角度探究慢性HFrEF的病機(jī)，提出“腎虛邪伏”這一基本病機(jī)。根據(jù)臨床各醫(yī)家的見解，我們認(rèn)為慢性HFrEF基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛為本，日久可出現(xiàn)陽氣虛衰，氣陰兩虛，陰陽俱虛；以瘀阻為標(biāo)，常兼有痰飲、水停等。其與心、脾、肺、腎等臟器有關(guān)，故治療上應(yīng)以補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼顧為治則，多以溫陽利水、活血化瘀及益氣助陽等治之。

3 西醫(yī)治療

3.1 傳統(tǒng)“金三角”藥物治療 臨床上常將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑稱為治療CHF的“金三角”藥物[6]。慢性HFrEF的治療目標(biāo)是改善患者當(dāng)前臨床癥狀，減少再入院率，最終改善預(yù)后，降低死亡率?！敖鹑恰彼幬镆驯蛔C實(shí)可有效幫助慢性HFrEF達(dá)到最終目標(biāo)。①ACEI/ARB：通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體，長期應(yīng)用6個月以上可有效改善慢性HFrEF患者左心室射血功能及血流動力學(xué)，避免心室重構(gòu)。張曉華[7]通過對150例原發(fā)性高血壓伴慢性HFrEF老年患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用ACEI藥物，結(jié)果顯示可明顯提高患者運(yùn)動耐力，降低患者腦利鈉肽(BNP)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]推薦所有慢性HFrEF患者均優(yōu)先使用ACEI，當(dāng)患者不能耐受ACEI(主要出現(xiàn)干咳和血管神經(jīng)性水腫等副反應(yīng))則選用ARB，但心功能Ⅰ級患者不建議使用ARB。②β受體阻滯劑：通過減緩心率及阻斷心臟β1受體，降低心肌舒張力，提高心肌收縮力，達(dá)到改善心功能的作用[8]。韓沖鋒[9]在ACEI/ARB治療基礎(chǔ)上聯(lián)用β受體阻滯劑治療慢性HFrEF患者，發(fā)現(xiàn)其療效顯著，能有效改善患者預(yù)后。慢性HFrEF患者在長期應(yīng)用ACEI/ARB等藥物的基礎(chǔ)上，再聯(lián)合β受體阻滯劑的使用，其HF癥狀改善更加顯著。③醛固酮受體拮抗劑：通過阻斷醛固酮受體合成，抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，從而調(diào)整神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)和改善心臟泵血功能。雖然短期使ACEI/ARB可以抑制循環(huán)醛固酮水平，但長期使用并不能維持這種抑制。所以臨床會在ACEI/ARB和β受體阻滯劑使用基礎(chǔ)上聯(lián)用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯。楊嵐[10]通過臨床研究證實(shí)，在ACEI和β受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，可以有效改善慢性HFrEF患者心室重構(gòu)，進(jìn)一步提高臨床療效。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]推薦慢性HFrEF患者在ACEI/ARB和β受體阻滯劑等治療后仍有癥狀時使用螺內(nèi)酯，且螺內(nèi)酯早期與袢利尿劑聯(lián)用，可增強(qiáng)保鉀利尿效果。但螺內(nèi)酯對腎功能不全患者會出現(xiàn)高血鉀等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用仍需密切觀察。

3.2 對癥藥物治療 利尿劑及洋地黃類藥物臨床可有效緩解慢性HFrEF患者出現(xiàn)的水腫、充血及心房顫動等癥狀，雖然此類藥物不能改善患者的預(yù)后，但在安全使用范圍內(nèi)也不會增加患者的死亡率。①利尿劑：通過利尿以減輕肺水腫、外周水腫及心臟負(fù)荷，從而改善慢性HFrEF患者的運(yùn)動耐量，所以合理使用利尿劑是治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段臨床上廣泛應(yīng)用袢利尿劑，最常用的是托拉塞米和呋塞米。郭美清[11]選取2組HFrEF患者分別使用托拉塞米和呋塞米進(jìn)行治療，治療后2組24 h尿量均增加，證實(shí)袢利尿劑療效明顯，且托拉塞米安全性優(yōu)于呋塞米。但利尿劑存在嚴(yán)重的副作用，包括電解質(zhì)失衡及心律失常等，且過度利尿易出現(xiàn)利尿劑的抵抗。利尿劑是治療慢性HFrEF的基石，貫穿了整個治療的始終，所以臨床使用上需時刻監(jiān)控患者尿量及電解質(zhì)指標(biāo)。②洋地黃類藥物：是一種Na+/K+-ATP酶或鈉泵的抑制劑，通過調(diào)節(jié)鈉鈣離子從而增加心排血量，提高心肌收縮能力，適用于快速心室率或HFrEF。臨床常采用的是口服低劑量地高辛和靜脈注射西地蘭的方式給藥，張娟[12]通過臨床對照研究證實(shí)，這2種洋地黃類藥物聯(lián)用可快速改善心功能，恢復(fù)心肌供血。洋地黃類藥物有一定的毒性，應(yīng)用過量會導(dǎo)致心律失常等洋地黃中毒癥狀，故需要臨床醫(yī)師在安全范圍內(nèi)小劑量應(yīng)用，且密切監(jiān)測濃度。

3.3 新藥治療 近年來藥理界不斷創(chuàng)新，研制出很多具有突破性的新藥，在慢性HFrEF治療方面效果顯著，但因其價格昂貴，臨床應(yīng)用受到了限制。①血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)：是腦啡肽酶抑制劑和ARB的組合藥，具有抑制腦啡肽酶和AngⅡ受體的雙重作用。臨床應(yīng)用最為廣泛的是沙庫巴曲纈沙坦。張維等[13]采用沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性HFrEF患者，發(fā)現(xiàn)其可有效改善患者心功能，降低血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，且治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)的ACEI/ARB治療。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]建議慢性HFrEF及心功能Ⅱ～Ⅲ級患者在能夠耐受ACEI/ARB的情況下，建議使用ARNI代替?zhèn)鹘y(tǒng)的ACEI/ARB，以更好地改善HF癥狀、心臟功能及生活質(zhì)量，而在臨床使用中值得注意的是，ACEI轉(zhuǎn)換ARNI治療時，需停用36 h，ARB則不需要停用。②伊伐布雷定：作用于竇房結(jié)，通過特異性抑制心臟起搏電流(If)而減緩心率。鄒卓璇等[14]通過臨床對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定可增加慢性HFrEF患者血漿橋接整合因子1(Bin1)含量，改善衰竭心肌興奮-收縮耦聯(lián)，提高心肌收縮力，且安全性高。臨床上伊伐布雷定常作為β受體阻滯劑的補(bǔ)充或過渡治療藥物，并不是單純的替代藥物。伊伐布雷定適用于LVEF<35%的慢性HFrEF患者，且患者為竇性心律，無心動過緩等，所以臨床使用中應(yīng)密切監(jiān)控患者心率。③左西孟旦：是鈣離子增敏劑，也是鉀通道開放劑，同時兼具有正性肌力和擴(kuò)張血管的作用，亦可有效預(yù)防慢性HFrEF患者急性失代償?shù)陌l(fā)生。吳林栩等[15]在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦治療慢性HFrEF患者150例，治療后總有效率93%，療效顯著，且副作用低。臨床應(yīng)用上，雖然左西孟旦不增加心肌的耗氧量，減少一些心臟副作用的發(fā)生，但其對患者的預(yù)后及肝腎功能的影響還存在一些爭論，仍需大量臨床數(shù)據(jù)和試驗(yàn)進(jìn)行考證。④重組人腦利鈉肽(rhBNP)：是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的拮抗劑之一，其通過神經(jīng)拮抗機(jī)制和擴(kuò)張血管來達(dá)到治療的目的。周凌青[16]臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用rhBNP不僅可以改善患者心功能，避免水鈉潴留，降低再發(fā)率，而且可以有效緩解患者腎功能不全。因rhBNP具有利尿和降壓的雙重作用，臨床使用需監(jiān)控尿量、電解質(zhì)及血壓。此藥僅在中國范圍內(nèi)使用廣泛，還有待大量的研究。⑤鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑：通過作用于腎臟的SGLT2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，抑制其進(jìn)入血液循環(huán)，使其從尿液排泄，從而達(dá)到降糖的目的。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可降低2型糖尿病患者的HF住院率[17]。楊光全等[18]亦在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可有效改善慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的左室舒張功能。雖然SGLT2抑制劑在一定程度減低HF等心血管疾病的發(fā)生，但其作用于心血管的機(jī)制還存在很多爭論，仍需進(jìn)一步探究。

3.4 非藥物治療 隨著科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)療行業(yè)的進(jìn)步將為HF患者提供更多治療手段，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]推薦慢性HFrEF患者終末期可考慮進(jìn)行心臟植入電子器械治療(心臟再同步化治療和植入式心臟復(fù)律除顫器)?；蛑委?、心肌收縮調(diào)制術(shù)、迷走神經(jīng)刺激療法及干細(xì)胞療法等新療法的突破和創(chuàng)新，給慢性HFrEF患者帶來一些新的光明。

4 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療慢性HFrEF多聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，且效果顯著。中醫(yī)藥對慢性HFrEF的治療以中藥湯劑、口服中成藥及中藥注射劑為主。其中中藥湯劑治療的研究最為廣泛，但多僅限于研究臨床治療后的近期觀察，其預(yù)后和遠(yuǎn)期療效都有待臨床進(jìn)一步考證。

4.1 中藥湯劑 ①真武湯：出自《傷寒論》，乃溫陽利水第一方。杜蕊等[19]通過檢測HF大鼠的BNP、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)及熱休克蛋白70(HSP70)水平表達(dá)來觀察真武湯的療效，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量真武湯均可降低HF大鼠BNP、Galectin-3及HSP70水平(P<0.05)。提示真武湯可有效降低HF大鼠血清Galectin-3及HSP70指標(biāo)，改善心功能，緩解HF癥狀。王宇宏等[20]臨床研究結(jié)果顯示，真武湯聯(lián)合西藥治療陽虛水泛型慢性HFrEF能夠提高患者運(yùn)動耐力及心功能。②血府逐瘀湯：一項(xiàng)綜合數(shù)據(jù)薈萃分析顯示，西藥加用血府逐瘀湯的效果比單純西藥治療更易改善慢性HFrEF患者的心、腎功能[21]。農(nóng)文燕[22]臨床研究結(jié)果顯示，在抗HF西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，予血府逐瘀湯合苓桂術(shù)甘湯加減，可有效改善慢性HFrEF患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。③保元湯：孟慧等[23]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保元湯可有效抑制心肌梗死后HF大鼠AngⅡ1型受體(AT1)、磷酸化-P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)相關(guān)蛋白的表達(dá)，有效改善大鼠心肌纖維化，阻止其心肌梗死向HF的發(fā)展。陳偉等[24]在西醫(yī)干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合保元湯合枳實(shí)薤白桂枝湯治療中-重度氣虛血瘀型慢性HFrEF患者，結(jié)果顯示聯(lián)用中藥可有效降低NT-proBNP水平。④苓桂術(shù)甘湯：現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，苓桂術(shù)甘湯通過降低AngⅡ、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)的活性等方式，達(dá)到防治HF的效果[25]。魏蜀君[26]檢測CHF模型大鼠治療前后的血清BNP、AngⅡ、內(nèi)皮素(ET)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，苓桂術(shù)甘湯可明顯降低CHF大鼠血清BNP、AngⅡ、ET的水平表達(dá)，說明苓桂術(shù)甘湯在改善CHF大鼠心功能和抑制心室重塑方面有顯著效果。陳少旭等[27]臨床研究顯示，在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用苓桂術(shù)甘湯治療陽虛水泛型慢性HFrEF，可明顯改善患者中醫(yī)臨床證候、心功能及運(yùn)動耐量，且尚未發(fā)現(xiàn)副作用。⑤自擬方：王志倩等[28]臨床應(yīng)用益氣活血利水方(藥物組成：黨參、黃芪、澤瀉、丹參、紅花、豬苓、茯苓、葶藶子、桂枝、甘草)聯(lián)合西藥治療慢性HFrEF，結(jié)果顯示其可以改善患者的心功能相關(guān)參數(shù)，提高免疫力。張明[29]在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血溫陽利水方(藥物組成：薏苡仁、黃芪、丹參、茯苓、制附子、車前子、桂枝、紅花、葶藶子)治療氣虛血瘀水泛型慢性HFrEF患者，結(jié)果顯示可提高患者臨床療效，改善心功能。

4.2 口服中成藥及中藥注射劑 ①芪藶強(qiáng)心膠囊：黃政等[30]實(shí)驗(yàn)研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)通路降低HF大鼠心肌細(xì)胞腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6水平表達(dá)，調(diào)節(jié)大鼠心肌炎癥因子、減輕心肌凋亡及損傷，達(dá)到治療HF的目的。劉濤等[31]在常規(guī)抗HF“金三角”藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性HFrEF患者，結(jié)果顯示能有效提高患者LVEF，優(yōu)于單純“金三角”藥物治療。②芪參益氣滴丸：劉濤等[32]在抗HF西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸治療慢性HFrEF患者，結(jié)果顯示患者NT-proBNP和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)指標(biāo)均低于單純西醫(yī)治療。章軼立等[33]Meta分析結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范化治療可有效改善HF相關(guān)指標(biāo)，且安全系數(shù)高。③麝香保心丸：黃明華[34]實(shí)驗(yàn)研究表明，麝香保心丸能有效改善HF大鼠心肌B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)及Bcl-2相關(guān)x基因(Bax)相關(guān)蛋白的表達(dá)，達(dá)到改善心功能、保護(hù)心肌組織的目的。俞靜等[35]采用麝香保心丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療維持性血液透析伴慢性HFrEF患者，結(jié)果顯示能降低患者BNP，升高LVEF，提高6 min步行試驗(yàn)距離。④心脈隆注射液：郝秋艷[36]臨床采用心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)抗HF西藥治療慢性HFrEF，結(jié)果顯示能改善患者血漿BNP、心率減速力、運(yùn)動耐力及心功能。劉志強(qiáng)等[37]對25篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液應(yīng)用于臨床治療HF有較高的副作用發(fā)生率，故臨床使用需密切觀察患者皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。

小 結(jié)

“金三角”藥物通過遏制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，從而抑制心肌重構(gòu)，改善慢性HFrEF患者的預(yù)后，但長期服用會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。而中醫(yī)治療HFrEF具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能夠有效改善患者臨床癥狀，提高運(yùn)動耐力，且毒副作用明顯少于西醫(yī)治療?，F(xiàn)階段尋找新的療法從源頭上緩解慢性HFrEF已經(jīng)成為全世界心內(nèi)科醫(yī)生的共同目標(biāo)。西醫(yī)的創(chuàng)新，中醫(yī)的經(jīng)典，兩者結(jié)合將是未來治療慢性HFrEF的主要方向。