eIF4E和cyclin D1在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制及臨床治療進(jìn)展

孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁煒，姚運(yùn)紅，胡新榮

·綜述·

eIF4E和cyclin D1在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制及臨床治療進(jìn)展

孟沙，秦恩杰，熊敏涵，袁煒，姚運(yùn)紅，胡新榮

523000 東莞，廣東醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所

真核翻譯起始因子 4E（eIF4E）是在大約 30%的人類癌癥中表達(dá)升高的有效致癌基因，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌以及白血病和淋巴瘤[1-2]。細(xì)胞周期蛋白 D1（cyclin D1）同樣在乳腺癌、胰腺癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌和肺癌等中存在異常表達(dá)，且在胰腺癌、皮膚黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中，cyclin D1 影響局部浸潤、轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后[3]。兩者在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著重要的作用，因此探討兩者之間的調(diào)控機(jī)制，并針對其調(diào)控通路開發(fā)靶向治療藥物顯得意義重大。

1 eIF4E

1.1 eIF4E的調(diào)控機(jī)制

eIF4E 作為翻譯起始因子，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄翻譯過程，在發(fā)揮生理功能過程中形成翻譯起始復(fù)合物 eIF4F。eIF4F 由 3 種蛋白質(zhì)組成：5' 帽結(jié)合蛋白 eIF4E、腳手架蛋白質(zhì) eIF4G 和 RNA 解旋酶 eIF4A[4]。眾所周知，真核生物 mRNA（細(xì)胞質(zhì)中）結(jié)構(gòu)包括 5' 端帽子結(jié)構(gòu)（5'm7G 帽）、5' 端非翻譯區(qū)（5'UTR）、翻譯區(qū)（編碼區(qū)）、3' 端非翻譯區(qū)（3'UTR）和 3' 端多聚腺苷酸尾巴。eIF4E 能結(jié)合 mRNA 的 5'm7G 帽，eIF4A 發(fā)揮 RNA 解旋酶的功能解開 5'UTR 的二級結(jié)構(gòu)，而 eIF4G 則充當(dāng)支架蛋白，起穩(wěn)定 eIF4F 復(fù)合物結(jié)構(gòu)及增強(qiáng) eIF4A 解旋酶的作用[5]。

在胞質(zhì)中，eIF4E 通過結(jié)合 mRNA 的 5'm7G 帽而在 mRNA 轉(zhuǎn)錄和靶基因的翻譯中發(fā)揮作用[6]。在大多數(shù)細(xì)胞類型中，除了細(xì)胞質(zhì)外，eIF4E 還存在于細(xì)胞核和整個核質(zhì)中。在核內(nèi)，eIF4E 選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)特定 mRNA，如 VEGF、cyclin D1和 ODC（鳥氨酸脫羧酶）到細(xì)胞質(zhì)而不影響管家基因 mRNA，如 GAPDH 和 actin的轉(zhuǎn)運(yùn)或改變其轉(zhuǎn)錄水平[7]。

1.1.1 調(diào)控 eIF4E 自身活性 eIF4E 主要的磷酸化位點(diǎn)是 Ser53，但 Ser209 位點(diǎn)的磷酸化也可提高 eIF4E的活性，eIF4E 磷酸化后與 mRNA 的親和力明顯增加。研究表明 eIF4E 磷酸化會誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞的增殖[8]。

1.1.2 調(diào)控 eIF4F 復(fù)合物的組裝 真核翻譯起始因子 4E 結(jié)合蛋白 4E-BPs 包括 4E-BP1、4E-BP2 和4E-BP3，其中 4E-BP1 是 4E-BPs 中最豐富的成員家庭，是 eIF4F 組裝的關(guān)鍵介質(zhì)，能與 eIF4G 競爭結(jié)合 eIF4E，從而阻止 eIF4F 復(fù)合物的形成[9]。

小泛素樣修飾物蛋白-2（SUMO-2）通過增強(qiáng) eIF4E 和 eIF4G 之間的相互作用來促進(jìn)活性 eIF4F 復(fù)合物的形成。研究揭示 SUMO-2 的過表達(dá)可以部分抵消 4EGI-1（一種 eIF4E/eIF4G 相互作用的小分子抑制劑）對 eIF4F 復(fù)合物形成、帽依賴性蛋白翻譯及細(xì)胞增殖和凋亡的破壞作用[10]。

1.1.3 調(diào)控 eIF4E 與帽結(jié)合的能力 早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（PML）是第一個被鑒定的能調(diào)節(jié) eIF4E 依賴性 mRNA 輸出的因子。PML 的 RING 結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合 eIF4E，研究表明其能有效抑制 eIF4E 輸出靶 mRNA、轉(zhuǎn)化細(xì)胞或在血清饑餓誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)中拯救細(xì)胞的能力[11]。

1.1.4 調(diào)控 eIF4E 對靶基因的核輸出 富含脯氨酸的同源域蛋白（PRH）結(jié)合 eIF4E 破壞 eIF4E 核體并抑制 eIF-4E靶標(biāo)，如 cyclin D1 mRNA 的 mRNA 轉(zhuǎn)運(yùn)。在 U937 人白血病細(xì)胞中，這種調(diào)控可導(dǎo)致細(xì)胞增殖受到抑制[12]。

1.1.5 調(diào)控 eIF4E 的核回收 eIF4E 主要位于細(xì)胞質(zhì)中，但是在核質(zhì)穿梭蛋白 4E-T 的作用下，eIF4E 的大部分可以通過輸入蛋白 α/β 途徑移動至核內(nèi)，實(shí)現(xiàn)其在細(xì)胞內(nèi)的重新分布利用[13]。

1.1.6 其他 研究表明，eIF4E3 在翻譯（細(xì)胞質(zhì)）和輸出（核）功能中抑制 eIF4E 的靶 mRNA 庫的表達(dá)，而 eIF4E3 不與 eIF4E 結(jié)合，表明其作用不在 eIF4E 本身，并提出 eIF4E3 通過競爭與 eIF4E 相同的轉(zhuǎn)錄物庫來充當(dāng)腫瘤抑制因子，從而降低 eIF4E 促進(jìn)增殖和存活相關(guān)因子表達(dá)的能力[11]。

1.2 調(diào)控 eIF4E 的信號通路

eIF4E 的活性在多種水平上受到調(diào)節(jié)，有兩種主要信號通路：大鼠肉瘤（Ras）/ 促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ MAPK 相互作用激酶（Mnk）和磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）/ Akt（也稱為蛋白激酶B，PKB）/ 哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）。絲裂原活化蛋白激酶相互作用激酶 1 和 2（Mnk1/2）通過 ser209 位點(diǎn)使 eIF4E 磷酸化，致使促癌蛋白表達(dá)[14]。而 mTOR 直接磷酸化作為 eIF4E 抑制劑的 4E-BP（eIF4E 結(jié)合蛋白），使 eIF4E 得以釋放，與 eIF4G 及 eIF4A 一起形成翻譯起始復(fù)合物 eIF4F 促進(jìn)翻譯[15-16]。

2 cyclin D1

正常情況下，生長因子通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的活化來控制細(xì)胞周期 G1 期的進(jìn)展。在多種細(xì)胞中，cyclin D1 被認(rèn)為是 G1 期第一個被生長因子上調(diào)的細(xì)胞周期蛋白，其與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4（CDK4）或 CDK6 形成活性復(fù)合物，后者使成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化并將 G1 期驅(qū)動至 S 期[3, 17]。通常 Rb 在 G1 期處于低磷酸化狀態(tài)（即功能狀態(tài)），通過與發(fā)動 S 期的重要分子如轉(zhuǎn)錄因子 E2F 等結(jié)合，抑制進(jìn)入 S 期所需蛋白的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于 S 期[18]。當(dāng) cyclin D1 過表達(dá)時，會使細(xì)胞失去對生長因子的依賴，產(chǎn)生大量的激酶復(fù)合體，誘導(dǎo) Rb 磷酸化，最終釋放轉(zhuǎn)錄因子 E2F，而導(dǎo)致細(xì)胞增殖加速，在此過程中則易引發(fā)細(xì)胞癌變，因此 cyclin D1 目前被認(rèn)為與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[19]。

3 eIF4E 與 cyclin D1 的調(diào)控關(guān)系

研究認(rèn)為，在細(xì)胞核中 eIF4E 關(guān)聯(lián)并促進(jìn) cyclin D1 的核輸出，但不改變GAPDH 的 mRNA。這種區(qū)分相互作用的基礎(chǔ)是 cyclin D1 mRNA 的 3'非翻譯區(qū)中大約 100-nt 的序列，稱之為 eIF4E 敏感元件（4E-SE）[20]。eIF4E 與 4E-SE 的識別依賴于 LRPPPC 這一結(jié)構(gòu)。Volpon 等[21]通過下拉試驗(yàn)表明，eIF4E 可與 LRPPPC 的 N 端典型的 eIF4E 結(jié)合模體相結(jié)合，而 LRPPPC 通過其 C 端 PPR 重復(fù)序列與 4ESE-RNA 結(jié)合。另外，研究證實(shí) LRPPPC 還可直接結(jié)合 CRM1 這一核輸出受體，當(dāng)用輕肌蛋白 B 抑制 CRM1 時，會阻滯 eIF4E 介導(dǎo)的 mRNA 的核輸出功能。因此可以認(rèn)為存在 eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 這樣一個輸出作為核內(nèi) mRNA 輸出的基礎(chǔ)。未結(jié)合 RNA 的 LRPPPC 以及無帽的 eIF4E 均可通過 Importin8 實(shí)現(xiàn)核回收利用。在未經(jīng)治療的白血病的病例中，Importin8 的表達(dá)升高，導(dǎo)致 eIF4E 在核內(nèi)累積。研究表明，Importin8 通過促進(jìn) eIF4E 的核回收從而促進(jìn) eIF4E 依賴的 mRNA 的輸出功能，導(dǎo)致其致癌能力的提升[1]。

胞漿中 eIF4E 通過與 eIF4A、eIF4G 形成 eIF4F 復(fù)合物而發(fā)揮其促翻譯的作用，eIF4E 與 mRNA 的 5' 端帽子結(jié)合啟動翻譯。上調(diào) eIF4E 活性可導(dǎo)致 cyclin D1 基因的 mRNA 翻譯水平上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并可導(dǎo)致survivin、Bcl-2 等基因的 mRNA 翻譯水平上調(diào)，抑制細(xì)胞凋亡并誘發(fā)放化療抵抗和多藥耐藥；還可導(dǎo)致 VEGF、FGF-2 等基因的翻譯水平上調(diào)，加速腫瘤血管生成[22]。因此，我們可以將 eIF4E 對 cyclin D1 的調(diào)控作用概括為兩個方面：①在細(xì)胞核內(nèi) eIF4E 通過與 cyclin D1 mRNA3'-UTR中的 eIF4E 敏感原件 4E-SE 直接結(jié)合而促進(jìn)其 mRNA 的核輸出；②在胞質(zhì)中 eIF4E 通過識別 cyclin D1 mRNA 中的帽子結(jié)構(gòu)來促進(jìn)其 mRNA 的翻譯。

4 針對兩者調(diào)控機(jī)制的靶向治療

由以上研究可知，eIF4E 對 cyclin D1 的調(diào)節(jié)，在核內(nèi)是通過eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 軸來實(shí)現(xiàn)的，而在核外，則需要借助 eIF4F 及帽子結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)，那么中斷或者阻滯這一軸中的任何一個環(huán)節(jié)都可成為腫瘤治療的研究靶點(diǎn)。就目前已有的研究可大致分為兩類途徑，即阻斷核內(nèi) mRNA 的輸出以及阻滯胞漿 mRNA 的翻譯。

4.1 通過阻斷 eIF4E 對 cyclin D1 mRNA 的核輸出過程來靶向治療

4.1.1 染色體維持蛋白1 的競爭性拮抗劑 染色體維持蛋白1（CRM1）具有調(diào)節(jié)腫瘤抑制劑的功能，研究表明其在癌細(xì)胞中高表達(dá)，因此被認(rèn)為是抗癌藥物治療的靶標(biāo)[23]。CRM1 已被確定為胃癌、卵巢癌等預(yù)后不良的標(biāo)志。作為核輸出抑制的關(guān)鍵分子，目前已經(jīng)開發(fā)了特異性CRM1 抑制劑 leptomycin B、selinexor 及 CRM1 抑制劑 CBS9106（SL-801）等，并已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[24]。

4.1.2 LRPPRC 的敲除 富含亮氨酸的LRPPRC 蛋白是一種線粒體相關(guān)蛋白，屬于PPR 家族，其具有較高的 RNA 結(jié)合能力[25]。研究表明 LRPPRC 的表達(dá)升高與多種腫瘤的發(fā)生及預(yù)后不良有關(guān)，在前列腺癌中，其高表達(dá)預(yù)示著腫瘤更嚴(yán)重的進(jìn)展及更短的生存期[26-27]。Zhou 等[28]在 LRPPRC 敲低實(shí)驗(yàn)中，能顯著抑制前列腺癌細(xì)胞侵襲能力并促進(jìn)凋亡。

4.2 通過阻斷 eIF4E 對 cyclin D1 mRNA 的翻譯過程來靶向治療

4.2.1 帽結(jié)構(gòu)類似物 利巴韋林是一種鳥苷類似物，其模擬 mRNA m7G 帽結(jié)合位點(diǎn)與 eIF4E 競爭性結(jié)合并降低 eIF4F 復(fù)合物中磷酸化 eIF4E 的翻譯潛力，因此它已被用作抗癌基因藥物[16]。研究表明，eIF4E 是利巴韋林的靶標(biāo)，利巴韋林可以抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的 eIF4E 功能，從而抑制癌細(xì)胞生長、增殖、侵襲等。它可降低 cyclin D1、c-Myc 和 VEGF 的蛋白質(zhì)水平而不影響其 mRNA 表達(dá)[29]。有實(shí)驗(yàn)證明在順鉑耐藥的鼻咽癌細(xì)胞中，利巴韋林可能通過與 Ser209 位點(diǎn)相互作用靶向抑制 eIF4E 的活性，從而抑制鼻咽癌細(xì)胞的生長[30]。

4.2.2 4EGI-1 4EGI-1是一類阻止 eIF4E-eIF4G 相互作用的化合物，它能破壞 eIF4F 復(fù)合物的形成，以此來損害 eIF4E 敏感性 mRNA 的翻譯，除了預(yù)防 eIF4G-eIF4E 相互作用外，4EGI-1 還能穩(wěn)定 4E-BP 與 eIF4E 的結(jié)合[15]。

4.2.3 其他 RNA-蛋白質(zhì)相互作用的 RNA 免疫沉淀分析顯示，PRMT5 是 eIF4E 與缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α）、c-Myc 和 cyclin D1 mRNA 的 5'-UTR 之間的相互作用所必需的。PRMT5 敲低后可誘導(dǎo)細(xì)胞在 G1 期的周期停滯而抑制細(xì)胞增殖。PRMT5 通過調(diào)節(jié)對于增殖和存活至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的 5'-帽依賴性翻譯來把控細(xì)胞結(jié)局[31]。

4.3 直接抑制 eIF4E 的功能或表達(dá)

4.3.1 eIF4E 的小干擾 RNA 李亞妮等[32]用 siRNA 干擾胃癌 MKN28 細(xì)胞的 eIF4E 后，通過 Transwell 遷移和侵襲試驗(yàn)表明其表達(dá)下調(diào)，可抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。諶嫦等[33]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí) eIF4E-siRNA 能夠下調(diào)舌鱗癌細(xì)胞中 eIF4E 的表達(dá)，并且抑制舌鱗癌細(xì)胞黏附、運(yùn)動、侵襲及遷移能力。

4.3.2 隱丹參酮 Ge 等[34]證實(shí)隱丹參酮通過抑制真核起始因子 4E 的活性能誘導(dǎo)多藥耐藥性人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯和凋亡。

4.3.3 eIF4E 特異性反義寡核苷酸（ASOs） 在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，eIF4E ASOs 降低了 eIF4E mRNA 的表達(dá)并抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，與伊立替康聯(lián)合使用觀察到其抗增殖效應(yīng)的增加[35]。Thumma 等[36]用 eIF4E ASOs 處理 NSCLC 細(xì)胞導(dǎo)致帽依賴性復(fù)合物形成減少，細(xì)胞增殖減少以及對吉西他濱的敏感性增加。在分子水平上，用 ASOs 抑制 eIF4E 導(dǎo)致致癌蛋白 VEGF、c-Myc 和骨橋蛋白的表達(dá)降低，單獨(dú)使用 eIF4E 治療療法或與化療聯(lián)合使用是一種有前途的方法。

4.3.4 直接靶向 eIF4E 的 microRNA 近年來，關(guān)于 microRNA 的研究愈發(fā)熱烈，很多研究表明了在多種腫瘤中都有其表達(dá)下調(diào)。有研究通過熒光素酶報告基因檢測發(fā)現(xiàn)，microRNA-15a 可直接靶向 eIF4E 的 3'-UTR 中的結(jié)合位點(diǎn)，證明 miR-15a 的過表達(dá)通過直接靶向 eIF4E 再抑制細(xì)胞生長和侵襲，引起細(xì)胞周期停滯和誘導(dǎo) RCC 進(jìn)展的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]。Zhao 等[38]的研究結(jié)果證實(shí) miR-455-3p 通過在前列腺癌發(fā)生中直接靶向 eIF4E 而起到腫瘤抑制劑的作用。Yang 等[39]研究表明，miR-503 可通過靶向 eIF4E 抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞（HCC）增殖并增加 HCC 對治療的敏感性。

4.3.5 4E-BP 磷酸化抑制劑 有研究將磷酸化缺陷的截短的 4E-BP2 真核表達(dá)載體導(dǎo)入惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)磷酸化缺陷的截短的 4E-BP2 的過表達(dá)有效抑制了 eIF4E 并阻止 eIF4F 復(fù)合物的形成，并抑制下游 cyclin D1、Bcl-2、EGFP 等的表達(dá)，說明抑制 4E-BP 的磷酸化能抑制細(xì)胞增殖和血管形成，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[40]。

4.4 通過阻斷信號通路抑制靶向治療

4.4.1 mTOR mTOR抑制劑是抗癌藥物中較為成熟的一類，其投入臨床試驗(yàn)已有數(shù)年。最新的研究進(jìn)展中，mTOR 抑制劑仍然被認(rèn)為是腎細(xì)胞癌管理的重要推動力，其中依維莫司和樂伐替尼聯(lián)合使用卡博替尼及納武單抗被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性腎癌后續(xù)治療的第一類選擇[41]。在卵巢癌臨床研究中，發(fā)現(xiàn)抑制單一 mTOR 通路的治療效果依然有限，研究將雷帕霉素與 FGFR 抑制劑 BGJ398 聯(lián)合使用后能提高抗癌效果，因此認(rèn)為聯(lián)合抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體 FGFR 和 mTOR 通路可能是治療卵巢癌（OC）的一種有前途的治療策略[42]。

4.4.2 Mnk1/2 抑制劑（降解劑） 真核翻譯起始因子 4E（eIF4E）是帽依賴性翻譯的主要限速部分，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。eIF4E 的 Ser209 可被Mnk1/2 磷酸化，因此，Mnk1/2 抑制劑可降低 p-eIF4E 水平并調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)信號通路。有研究合成一種Mnk1/2 抑制劑吡啶酮-縮醛胺衍生物 42i，并認(rèn)為其針對 TMD-8 細(xì)胞系具有顯著效果，是治療結(jié)腸癌的一種有前途的Mnk1/2抑制劑[43]。eIF4E Mnk1/2在三陰性乳腺癌（TNBC）的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。研究表明，用有效的 Mnk1/2 降解劑 VNLG-152R 靶向 Mnk-eIF4E/mTORC1 信號傳導(dǎo)是一種新的治療策略，可用于治療原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者[44]。

5 展望

eIF4E、cyclin D1 兩者在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都占有重要地位，兩者的表達(dá)升高，會造成腫瘤的惡性增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并影響腫瘤病人的臨床預(yù)后。在已有的研究中，大量數(shù)據(jù)顯示，兩者在腫瘤的發(fā)生發(fā)展上存在協(xié)同表達(dá)。基于 eIF4E 在 mRNA 水平和翻譯水平對 cyclin D1 蛋白的調(diào)控，在腫瘤的治療上，即可針對其調(diào)控通路開發(fā)抗癌藥物。目前研究開發(fā)藥物中，雷帕霉素是相對比較成熟的一種，并且臨床試驗(yàn)也取得了成功，但在 mRNA 水平的藥物開發(fā)比較欠缺，比如在核內(nèi) eIF4E-LRPPPC-4ESE-RNA-CRM1 這一輸出軸上，還可發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點(diǎn)。目前在 CRM1 的競爭性拮抗劑、LRPPPC 的敲除上已經(jīng)有相關(guān)研究在進(jìn)行，但均處于實(shí)驗(yàn)室或臨床試驗(yàn)階段。4ESE 這個特殊識別序列目前研究較少，若已知其堿基序列，通過合成相應(yīng)的 siRNA，可能會誘導(dǎo) eIF4E 核輸出功能的降低，從而抑制腫瘤的生長，將會是一個新的切入點(diǎn)。目前，研究相對熱門的 microRNA 也被發(fā)現(xiàn)其用于腫瘤治療方面的潛力，也將為腫瘤藥物開發(fā)提供更多可能的靶點(diǎn)。

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國家自然科學(xué)基金（81572566）

胡新榮，Email：404752528@qq.com

2019-08-27

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.02.021