不同疾病狀態(tài)及聯(lián)合用藥對(duì)氯吡格雷抵抗的相關(guān)因素研究進(jìn)展Δ

張李剛，段 蓉，李正翔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者常需服用一定劑量的抗血小板藥。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，能夠有效阻止血小板聚集[1]。但臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者服用氯吡格雷后，臨床治療效果并不明顯，血小板抑制率較其他患者有所降低。目前認(rèn)為，該類患者存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)。到目前為止，國(guó)際上對(duì)于CR的界定標(biāo)準(zhǔn)還未形成。臨床上，患者服用氯吡格雷(75 mg/d)后，有4%～44%的患者會(huì)出現(xiàn)CR[2]。發(fā)生CR的原因有很多，其機(jī)制尚未明確。ACS及PCI術(shù)后患者住院期間，合并癥及聯(lián)合用藥較多，本文僅討論文獻(xiàn)中有明確結(jié)論的合并癥及聯(lián)合用藥是否發(fā)生CR，為臨床合理用藥提供有效依據(jù)。

1 合并癥

1.1 合并糖尿病

糖尿病為ACS的主要并發(fā)癥之一，高血糖、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、高脂血癥及炎癥反應(yīng)等因素，導(dǎo)致血小板過度活化和高反應(yīng)，造成血小板功能紊亂，從而降低了氯吡格雷的血小板抑制效率。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并ACS患者口服氯吡格雷后，療效較差[3]。原因可能是糖尿病患者的代謝異常造成血小板上膜蛋白的糖基化，從而抑制膜蛋白的乙酰化，口服氯吡格雷后血小板異常的通路信號(hào)導(dǎo)致其藥效減弱。Wu等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)為期10個(gè)月的前瞻性、臨床對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，合并糖尿病的患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率顯著降低了29%(P<0.001)，該類患者可能患有CR[75%(61/81)，P<0.001]，合并糖尿病與CR有著顯著相關(guān)性。其他文獻(xiàn)也報(bào)道了類似的結(jié)果，合并糖尿病的ACS患者服用氯吡格雷后產(chǎn)生低反應(yīng)的概率較大，糖尿病是血小板活化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

1.2 合并高血壓

ACS是心血管內(nèi)科的常見病，往往伴隨著高血壓的發(fā)生。部分患者會(huì)選擇接受PCI術(shù)，患者行PCI術(shù)及術(shù)后服用氯吡格雷可以緩解病情，但部分患者口服氯吡格雷后產(chǎn)生CR。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶突變基因的患者發(fā)生CR的可能性較高，而高血壓合并ACS患者較單純ACS患者更有可能攜帶突變等位基因[6]。Ma等[7]的研究對(duì)1 120例漢族高血壓患者(高血壓組，高血壓治療時(shí)間>6個(gè)月)、1 249例性別和年齡相匹配的對(duì)照者(對(duì)照組)進(jìn)行基因分型，結(jié)果顯示，高血壓組患者rs10509676的AA基因型檢出率明顯高于對(duì)照組，AG單倍型的檢出率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示高血壓與人CYP2C19基因中rs10509676的AA基因型及AG單倍型可能相關(guān)，攜帶突變基因的患者可能會(huì)發(fā)生CR。也有文獻(xiàn)報(bào)道，冠心病患者CR發(fā)生率及CYP2C19基因多態(tài)性與是否合并高血壓無(wú)關(guān)[8]。因此，高血壓是否會(huì)產(chǎn)生CR還需要進(jìn)行更多的臨床研究。

1.3 合并高尿酸血癥

高尿酸血癥是指在正常的嘌呤飲食情況下，2次測(cè)定空腹血尿酸(非同日)，男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。高尿酸血癥可激活血小板活性，進(jìn)而發(fā)生黏附、聚集，形成血栓。原因是患有高尿酸血癥的患者析出的尿酸結(jié)晶激活血小板，血小板的形態(tài)發(fā)生改變，釋放多種細(xì)胞因子，加速血小板的聚集[9]。一項(xiàng)回顧性分析納入了行PCI術(shù)患者593例(包括高尿酸血癥組213例，對(duì)照組380例)，術(shù)后7 d進(jìn)行血小板測(cè)定，結(jié)果顯示，高尿酸血癥組患者AA及ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]。類似的結(jié)果在其他文獻(xiàn)中也有報(bào)道[11]。因此，患有高尿酸血癥的ACS患者服用氯吡格雷后的治療效果可能不佳，易產(chǎn)生CR，針對(duì)該類患者應(yīng)提前做好防治準(zhǔn)備。

1.4 合并高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸是一種蛋氨酸代謝循環(huán)的中間產(chǎn)物。當(dāng)人體內(nèi)缺乏維生素B2、維生素B6、維生素B12及葉酸時(shí)，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化受阻，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)蓄積，同型半胱氨酸濃度持續(xù)>15 μmol/L時(shí)，則形成高同型半胱氨酸血癥[12]。同型半胱氨酸主要通過肝臟代謝，氯吡格雷也需經(jīng)肝臟代謝才能生成活性產(chǎn)物，氯吡格雷代謝過程中所需的關(guān)鍵酶——對(duì)氧磷酶1也參與同型半胱氨酸代謝，對(duì)氧磷酶1活性降低將會(huì)影響一氧化氮調(diào)節(jié)、抗氧化防御系統(tǒng)和能量代謝等途徑，形成脂肪肝，影響肝藥酶代謝，從而影響氯吡格雷在患者體內(nèi)的治療效果[13]。有研究結(jié)果表明，高同型半胱氨酸血癥能夠通過硫化氫誘導(dǎo)血小板聚集，容易形成血栓[14]。因此，很多患者服用氯吡格雷后達(dá)不到預(yù)期的效果。

1.5 合并抑郁、焦慮

抑郁、焦慮影響口服氯吡格雷代謝的機(jī)制還不明確。原因可能是抑郁、焦慮影響患者的某些行為方式，如吸煙、飲酒等；也有可能通過影響患者的心理因素，進(jìn)而影響氯吡格雷的代謝通路。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁應(yīng)激可使血小板5-羥色胺水平明顯升高，提示合并抑郁、焦慮的ACS患者血小板活性較高，服用氯吡格雷后易產(chǎn)生CR[15]。有研究結(jié)果表明，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以降低抑郁，對(duì)心血管疾病患者具有一級(jí)預(yù)防作用[16]。

1.6 合并腎功能不全

腎功能不全已成為ACS的高危因素，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)控制患者的糖尿病、高血壓等因素后，多元線性回歸分析結(jié)果顯示，估算腎小球?yàn)V過率是ADP抑制率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎功能不全患者的血小板活性較高，容易發(fā)生血栓；但是，患有腎功能不全合并ACS的患者一般有比較復(fù)雜的用藥史，耐藥性較差，服用氯吡格雷后代謝和排泄發(fā)生障礙[17]。因此，腎功能不全合并ACS患者容易產(chǎn)生CR。

2 聯(lián)合用藥

2.1 聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已被廣泛用于ACS和PCI術(shù)后患者，由此引發(fā)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)也越來越多，故臨床上常聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，以避免消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑主要通過CYP2C19代謝，可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制氯吡格雷的代謝，與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，也有可能增加心血管不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。Serbin等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析中，納入了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察研究回顧性分析，其中11項(xiàng)報(bào)告了心血管方面的影響(共有42 295例患者，19 695例患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑)，結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用氯吡格雷比較，質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高(HR=1.28，95%CI=1.24～1.32)，心肌梗死(HR=1.51，95%CI=1.40～1.62)、腦卒中(HR=1.46，95%CI=1.15～1.86)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩種方案對(duì)心血管死亡(HR=0.85，95%CI=0.70～1.04)、支架內(nèi)血栓形成(HR=1.23，95%CI=0.96～1.58)影響的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)均不推薦冠心病患者服用氯吡格雷期間同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑，尤其是奧美拉唑[20]。由此可見，聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可能影響氯吡格雷的代謝，患者預(yù)后情況較差，藥品不良反應(yīng)增加，可以選擇沒有爭(zhēng)議的泮托拉唑、H2受體拮抗劑[21]。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物

他汀類藥物具有抗炎、調(diào)節(jié)血脂和保護(hù)血管內(nèi)皮等功能，可以減少冠心病事件的發(fā)生，與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用較普遍。他汀類藥物可分為脂溶性和水溶性2類。脂溶性他汀類藥物一般主要通過CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物為親水性，然后經(jīng)腎臟排除，臨床上應(yīng)用最多的為阿托伐他汀[22]。水溶性他汀類藥物不經(jīng)過CYP3A4代謝，但吸收較差，臨床上應(yīng)用較多的為普伐他汀。氯吡格雷的一條重要代謝途徑也是通過CYP3A4，因此，脂溶性他汀類藥物可能影響氯吡格雷代謝。一項(xiàng)納入86例ACS患者的研究中，觀察組患者使用阿托伐他汀鈣聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療，對(duì)照組患者使用硫酸氫氯吡格雷治療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯低于對(duì)照組，生理功能、情感職能、社會(huì)功能及精神健康評(píng)分明顯高于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[23]。但是，一項(xiàng)納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，氯吡格雷的抗血小板作用并不受經(jīng)CYP3A4途徑代謝的阿托伐他汀影響[24]。因此，臨床上還沒有足夠的證據(jù)證明脂溶性他汀類藥物與氯吡格雷是否存在藥物相互作用。

2.3 聯(lián)合應(yīng)用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑主要用于冠心病、高血壓以及心律失常的治療，其代謝途徑均為通過CYP3A4代謝[25]。臨床上，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用較為普遍，兩者合用，有可能降低氯吡格雷的治療效果，易產(chǎn)生CR，增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，不同研究間得出的結(jié)論不同，甚至相反[21]。原因可能是納入樣本量不同、CR的定義不同、不同二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與氯吡格雷合用時(shí)的藥物相互作用不同以及種族不同等。目前對(duì)此尚無(wú)結(jié)論。

2.4 聯(lián)合應(yīng)用利尿劑

利尿劑是治療心血管疾病的常見藥物之一，與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用較常見，目的是改善心肌缺血、缺氧等癥狀，但服藥后的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高。有研究結(jié)果表明，PCI術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用利尿劑后會(huì)發(fā)生CR[26]。原因可能是服用利尿劑后，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，該系統(tǒng)激活后會(huì)降低一氧化氮對(duì)血栓的抑制作用[27]。同時(shí)，有研究結(jié)果表明，PCI術(shù)后ACS患者服用氯吡格雷期間聯(lián)合應(yīng)用利尿劑后，心血管缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。

2.5 聯(lián)合應(yīng)用其他藥物

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、選擇性免疫抑制劑以及吡格類抗真菌藥等經(jīng)CYP3A4代謝，可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制氯吡格雷的代謝，減弱氯吡格雷的抗血小板作用，如紅霉素、酮康唑等。

3 討論

ACS及PCI術(shù)后患者往往伴隨著糖尿病、高血壓及高脂血癥等合并癥，在治療過程中常需聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，對(duì)于有可能影響氯吡格雷代謝通路的情況時(shí)(合并高同型半胱氨酸血癥；聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑、脂溶性他汀類藥物及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)，可以更換其他抗血小板藥(普拉格雷、替格瑞洛等)。有研究結(jié)果表明，普拉格雷治療年輕ACS患者的效果更好，出血風(fēng)險(xiǎn)較低[29]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)相關(guān)指南中，將替格瑞洛作為治療急性心肌梗死的一線用藥[30]。替格瑞洛能夠避免首過效應(yīng)，其在起效速度和療效方面均優(yōu)于氯吡格雷[31]。對(duì)于有可能增加血小板活性的情況時(shí)(合并糖尿病、高尿酸血癥、抑郁、焦慮及腎功能不全)，可以給予氯吡格雷雙倍劑量。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加氯吡格雷劑量可以提高其生物學(xué)效應(yīng)，降低CR發(fā)生率，同時(shí)能降低血小板聚集率[32]。

氯吡格雷是治療ACS及PCI術(shù)后患者的常用藥物之一。近年來，ACS的發(fā)病人群明顯呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，有些合并癥及聯(lián)合用藥情況將會(huì)加重患者的病情，因此，了解并深入研究合并癥、聯(lián)合用藥對(duì)于服用氯吡格雷后是否會(huì)產(chǎn)生抵抗極其重要。在一些合并癥、聯(lián)合用藥方面，許多文獻(xiàn)未給出CR發(fā)生機(jī)制，支持文獻(xiàn)較少，得出的結(jié)論也不太相同。因此，在合并高血壓、高同型半胱氨酸血癥和聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑以及利尿劑方面，還需要大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究或病例隊(duì)列研究進(jìn)行深入探討，以確定其具體的影響因素和影響程度，為臨床合理選用藥物、適當(dāng)調(diào)整藥物劑量提供可靠依據(jù)，以最大程度保障患者的用藥安全，提高疾病預(yù)后效果。