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    1例結核性腦膜炎患者的全程化藥學監(jiān)護和用藥分析

    2020-01-09 17:20:47齊曉漣首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部北京100053
    中國藥物應用與監(jiān)測 2020年5期
    關鍵詞:抗癆腦膜炎結核性

    齊曉漣(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部,北京 100053)

    結核性腦膜炎是中樞神經系統(tǒng)感染性疾病之一,也是肺外結核中最常見的一種疾病[1]。隨著耐藥結核菌的增加,國內外結核性腦膜炎的發(fā)病率、致殘率和病死率有所增高[2]。對結核性腦膜炎患者的藥學監(jiān)護是保證其合理用藥的重要工作。筆者通過對1例結核性腦膜炎患者用藥監(jiān)護的介紹,為臨床藥師參與結核性腦膜炎患者臨床實踐提供參考。

    1 病例概況

    患者,女性,44歲,身高160 cm,體質量50 kg,體重指數(shù)(body mass index,BMI)19.53 kg·m-2。以“發(fā)作性肢體抽搐,發(fā)熱2年”入院。

    患者2年前無明顯誘因突發(fā)左手指發(fā)麻、抽動,小便失禁,隨后立即出現(xiàn)意識障礙,就診于當?shù)蒯t(yī)院,考慮癲癇,給予奧卡西平片(0.45 g,bid),癥狀好轉。此后2年間共發(fā)作4次,發(fā)作表現(xiàn)和發(fā)作持續(xù)時間基本相同。1個月前患者突感頭痛、發(fā)熱(最高40 ℃)伴惡心,每天發(fā)作數(shù)次。為明確診治,以“顱內病變”入院。

    入院查體:T 39.2 ℃,P 80次·min-1,R 20次·min-1,BP 94/69 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)?;颊呱袂逭Z利,眼動充分,兩肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,左上肢肌力Ⅳ級,右上肢及雙下肢肌力Ⅴ級,肌張力正常,雙側膝腱反射可引出,雙側巴氏征陰性,雙手指鼻試驗欠穩(wěn)準,雙側跟膝脛試驗穩(wěn)準,左側霍夫曼征陽性。雙側克氏征陽性。血常規(guī)結果回報:除淋巴細胞百分比18.3%,其余指標正常。尿、便常規(guī)基本正常。血生化結果回報:除白蛋白32.05 g·L-1,余指標正常。初步診斷為中樞神經系統(tǒng)感染。入院后口服給予丙戊酸鈉片(0.4 g,q 8 h)抗癲癇,因患者存在頭痛、發(fā)熱,給予注射用頭孢曲松鈉(4 g,qd,ivgtt)抗感染治療。

    2 主要治療經過

    患者入院后第一次腰穿壓力220 mm H2O,腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中細胞總數(shù)496×106·L-1,白細胞數(shù)196×106·L-1,腦脊液中蛋白108 mg·dL-1,葡萄糖3.78 mg·dL-1,氯111 mmol·L-1,醫(yī)師考慮患者結核性感染可能性大,加用異煙肼注射液(0.6 g + 0.9%氯化鈉注射液500 mL,qd,ivgtt),口服利福平片(0.45 g,qd)和吡嗪酰胺片(0.5 g,tid),予甘露醇注射液(125 mL,q 8 h,ivgtt)降顱內壓?;颊邞妙^孢曲松鈉后體溫仍大于38.5 ℃,無法行頭顱核磁(MRI)檢查,遂停用頭孢曲松鈉??紤]患者院外、院內給予解熱治療,效果不明顯。藥師建議加強物理降溫,使患者體溫維持在38 ℃以下以完成檢查。

    患者入院1周,體溫波動在39.2 ℃ ~ 40.3 ℃,脈搏波動在80 ~ 108次·min-1,進食差,白蛋白29.75 g·L-1,前白蛋白122 mg·L-1。醫(yī)生同意藥師意見給予整蛋白型腸內營養(yǎng)粉劑(30 g,q 8 h)?;颊呦群罂诜σ阴0被泳忈屍?、布洛芬混懸液,并聯(lián)合物理降溫,但每天體溫仍可達39 ℃以上。

    患者入院第2周體溫波動在38.4 ℃ ~ 40.2 ℃,脈搏波動在80 ~ 82次·min-1,嗜睡,瞳孔不等大,對光反射遲鈍。為保證患者能量供給,給予患者留置胃管,并予腸內營養(yǎng)混懸液1000 mL,qd,鼻飼;將丙戊酸鈉片減量為0.2 g,q 8 h,鼻飼,添加左乙拉西坦片(0.5 g,q 12 h,鼻飼)。因腰穿壓力150 mm H2O,降鈣素原0.020 ng·mL-1,華大基因高通量檢測:檢出一條結核桿菌基因序列。結核性腦膜炎診斷成立。醫(yī)生認可藥師的建議,給予地塞米松10 mg,qd,iv。因患者體溫和脈搏不匹配,提示患者體溫調節(jié)有問題,藥師建議給予甲磺酸溴隱亭片(2.5 mg,q 8 h,鼻飼)?;颊呓浛菇Y核、降顱內壓、抗癲癇治療,仍存在頸抵抗,考慮患者病情加重,需加用鏈霉素抗癆治療。因鏈霉素短缺,藥師建議予阿米卡星0.4 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL,qd,ivgtt,每次輸注時長1.5 h。

    患者入院第3周體溫波動在37.6 ℃ ~ 38.2 ℃,脈搏波動在71 ~ 84次·min-1,昏睡,胃殘留150 mL。在監(jiān)測腦電圖的同時,靜脈推注地西泮10 mg,10 min后患者腦電圖提示異常放電好轉,故確診患者處于非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài),給予苯巴比妥鈉(0.2 g,q 8 h,im),將左乙拉西坦片調整為1 g,bid,鼻飼。醫(yī)生和藥師商議后予腸外營養(yǎng)脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液(1440 mL)+10%氯化鈉注射液(50 mL) +15%氯化鉀注射液(10 mL)靜脈泵入補充能量,將腸內營養(yǎng)混懸液減為30 mL·h-1。因患者瞳孔不等大,頭顱MRI提示存在腦積水,急行腦室穿刺術,術后24 h引流腦脊液145 mL。根據(jù)外院會診意見,加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液和乙胺丁醇片抗癆治療。繼續(xù)肌注苯巴比妥鈉,調整左乙拉西坦為1.5 g, q 12 h,鼻飼?;颊叽嬖谥袠行愿邿幔瑢咫[亭調整為5 mg,tid,鼻飼。因患者血鈉低至124 mmol·L-1,建議3%氯化鈉注射液30 mL·h-1靜脈泵入。注意癲癇發(fā)作。

    患者入院第4周體溫波動在37.2 ℃ ~ 37.5 ℃,脈搏波動在60 ~ 78次·分-1,患者昏睡,無癲癇發(fā)作。雙瞳孔不等大,對光反射靈敏,夾閉引流管意識障礙加重。胃潴留較前好轉。調整腸內營養(yǎng)混懸液為50 mL·h-1,將苯巴比妥鈉調整為0.1 g,bid,im,繼續(xù)應用左乙拉西坦。因腰穿壓力大于330 mm H2O,遂將甘露醇調整為125 mL,q 4 h聯(lián)合甘油果糖(250 mL,q 12 h,ivgtt)。停用腸外營養(yǎng)。因患者γ-谷氨酰轉肽酶98 IU·L-1,天門冬氨酸氨基轉移酶50 IU·L-1。藥師建議給予復方益肝靈(4片,tid,鼻飼)。主任醫(yī)師要求鞘內注射異煙肼加強抗癆。藥師查閱資料,建議異煙肼注射液100 mg聯(lián)合地塞米松5 mg,隔日1次,鞘內注射。

    患者入院治療1個月,因神清,1周無癲癇發(fā)作,拔出腦室引流管,繼續(xù)抗癆治療,并將溴隱亭調整為2.5 mg,tid,鼻飼。轉入下級醫(yī)院繼續(xù)治療。1個月后回訪,患者癥狀明顯好轉,肌力和視力恢復,體溫正常,繼續(xù)行抗癆治療。

    3 臨床藥學監(jiān)護

    3.1 對結核性腦膜炎合理用藥的監(jiān)護

    相關指南[3]指出一旦懷疑結核感染,就應該選擇抗癆治療。由于吡嗪酰胺可透過血腦屏障,世界衛(wèi)生組織(WHO)指出結核性腦膜炎的三聯(lián)用藥為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺。對于耐藥的結核性腦膜炎可以選擇異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素治療。該患者亞急性起病,體溫高,存在癲癇發(fā)作,克氏征陽性,頸抵抗,結合腦脊液檢查結果,不排除結核性腦膜炎的可能,為此給予抗癆三聯(lián)治療合理。因患者用藥后病情加重,結合華大基因高通量檢測結果,患者結核性腦膜炎診斷明確??紤]患者三聯(lián)抗癆效果欠佳,醫(yī)生提出聯(lián)用鏈霉素。藥師結合氨基糖苷類藥物特點[4],推薦選擇阿米卡星,此時的四聯(lián)抗癆治療符合指南要求。之后,由于患者病情無明顯好轉,醫(yī)生要求強化抗癆治療,給予鞘內注射。藥師通過檢索相關文獻,查閱到地塞米松(5 mg)聯(lián)合異煙肼注射液(100 mg)[5]隔日鞘內注射[6]的治療方案,臨床藥師和醫(yī)生積極配合,根據(jù)患者的病情隨時調整抗癆方案,使患者的病情得到了有效的控制。

    中樞神經系統(tǒng)感染,尤其是結核桿菌感染,因病原體刺激腦膜引起腦室脈絡叢的異常分泌增多,腦脊液中蛋白增多沉積,阻礙蛛網(wǎng)膜顆粒的吸收[7]。在結核性腦膜炎急性期,盡早使用激素,可以降低細胞膜和毛細血管壁通透性,減輕炎癥反應,降低顱內壓,減輕腦膜刺激征[8]。該患者入院首次腰穿壓力高,提示患者患有結核性腦膜炎的可能,三聯(lián)抗癆治療5 d,結核性腦膜炎確診后腦脊液壓力卻正常,提示有顱底粘連的可能。我國指南推薦的劑量為地塞米松10 mg~ 40 mg·d-1靜脈注射[6]。為此藥師建議給予地塞米松10 mg,qd,iv。經激素治療后,再次腰穿顯示壓力大于330 mm H2O,提示腦室通暢,治療有效。

    抗癆藥物所致肝損傷最為多見[9]。由于抗癆藥物多為聯(lián)合用藥,很難精確評估肝毒性具體來自何種單藥[9]。據(jù)報道[10]當患者接受某些抗癆治療后,部分抗氧化等調控基因或細胞通路被激活,肝細胞增殖并出現(xiàn)保護性適應反應,進而出現(xiàn)一過性轉氨酶升高,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)可達2 ~ 3倍正常值上限(ULN)。治療上可在密切觀察肝酶變化的情況下酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗癆藥物。該患者在接受抗癆治療20 d后出現(xiàn)肝酶升高,且肝酶升高小于3 ULN,為此藥師建議繼續(xù)監(jiān)測肝酶,同時給予復方益肝靈保肝治療;考慮到該患者病情危重,抗癆治療是該患者最主要的治療,故未停用抗癆治療。

    3.2 對結核性腦膜炎并發(fā)癥的藥學監(jiān)護

    發(fā)熱是結核菌感染的主要癥狀之一。該患者自住院前存在發(fā)熱,醫(yī)生考慮是結核性腦膜炎的癥狀,臨時給予非甾體抗炎藥退熱,但效果欠佳。經細心觀察,藥師發(fā)現(xiàn)患者體溫升高與脈搏變化不一致,給予患者物理降溫后,患者體溫會迅速降低,提示該患者有體溫調節(jié)中樞受損的可能。其原因有可能與顱底粘連引起顱內壓增高,導致丘腦部位受刺激,累及體溫調節(jié)中樞有關。溴隱亭作為多巴胺受體激動藥,可通過血腦屏障,選擇性地作用于中樞D2型多巴胺受體,激動多巴胺D2R,多巴胺D3R,和多巴胺D4R受體,起到介導降溫作用[11],故建議給予溴隱亭控制中樞性高熱。待體溫與脈搏相匹配,逐漸停用溴隱亭。

    患者入院第14天出現(xiàn)了非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài),醫(yī)生給予苯巴比妥鈉和左乙拉西坦抗癲癇治療。當胸科醫(yī)院專家提出給予莫西沙星加強抗癆治療時,藥師本著解決主要問題的臨床思維方式,提出盡管莫西沙星有抑制γ-氨基丁酸(GABA),誘發(fā)癲癇的可能,但考慮到該患者病情危重,應用莫西沙星的同時需密切觀察癲癇發(fā)作情況,后患者未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

    3.3 對結核性腦膜炎患者營養(yǎng)和內環(huán)境的監(jiān)護

    結核性腦膜炎患者由于疾病和病程特點,極易發(fā)生營養(yǎng)不良[12],營養(yǎng)不良可影響細胞介導的免疫反應,體液免疫產生的抗體親和力削弱,以致無法高效清除結核菌[13],所以結核性腦膜炎患者的營養(yǎng)支持極其重要。該患者由于連續(xù)發(fā)熱,能量消耗大;食欲差引起攝入不足,導致入院時出現(xiàn)低蛋白血癥。藥師根據(jù)患者的標準體重60 kg,按照25 ~ 30 kcal·kg-1·d-1,計算出該患者需要能量1500 ~ 1800 kcal·d-1。估算出患者需要額外補充能量400 ~ 500 kcal·d-1,提出每日給患者補充整蛋白型腸內營養(yǎng)粉劑(30 g,q 8 h)。當患者出現(xiàn)意識障礙時,藥師將部分腸內營養(yǎng)支持調整為全面腸內營養(yǎng)支持,給予腸內營養(yǎng)混懸液1000 mL·d-1(1500 kcal·d-1)。后因患者大量使用鎮(zhèn)靜劑出現(xiàn)胃潴留,藥師又將全面腸內營養(yǎng)調整為腸外營養(yǎng)支持,并將電解質提前加入營養(yǎng)液再混勻,以保證制劑的穩(wěn)定性,確?;颊郀I養(yǎng)制劑的合理使用。

    結核性腦膜炎患者經常出現(xiàn)低鈉血癥。特別是體溫高,腦脊液蛋白高的結核性腦膜炎患者[14]。該患者在腦脊液壓力大于330 mm H2O后出現(xiàn)低鈉,藥師計算出患者需要補鈉20 g,醫(yī)師采納建議給予3%氯化鈉注射液30 mL·h-1,靜脈泵入,以保證患者血鈉升高小于 0.5 mmol·L-1·h-1。

    4 討論

    綜上,在對結核性腦膜炎患者進行藥學監(jiān)護時,既要注意對抗癆方案的安全性、有效性和合理性監(jiān)護,根據(jù)患者病情調整治療方案,也要加強對患者并發(fā)癥的合理用藥監(jiān)護,還要關注患者的營養(yǎng)狀況,保證內環(huán)境穩(wěn)定。多方位治療,全程化監(jiān)護,才能提高結核性腦膜炎的治愈率,在優(yōu)化患者治療方案和提高用藥安全性等方面起到一定的積極作用[15]。

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