青年肺結(jié)核患者抗癆期間預(yù)防性保肝的應(yīng)用研究

鄒莉萍　周瑜

摘要：目的 探討青年肺結(jié)核患者抗癆期間加用保肝藥物的臨床意義。方法 91例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組45例和對(duì)照組46例，試驗(yàn)組給予保肝藥物加抗結(jié)核藥物治療。對(duì)照組給予單純抗結(jié)核藥物治療。觀察兩組肝功能損害情況。結(jié)果 試驗(yàn)組完成44例，發(fā)生肝損3例；對(duì)照組完成46例，發(fā)生肝損5例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)無肝病基礎(chǔ)的青年肺結(jié)核患者無需預(yù)防性加用保肝藥物。

關(guān)鍵詞：肺結(jié)核；抗癆；保肝

肺結(jié)核是嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之一，隨著生活水平的提高及居住條件的改善，結(jié)核的發(fā)病率逐年下降。但我國仍是結(jié)核重災(zāi)區(qū)，目前我國結(jié)核病年發(fā)患者數(shù)約為130萬，占全球發(fā)病的14.3%，位居全球第2位，形勢(shì)嚴(yán)峻。目前我國對(duì)初治活動(dòng)性肺結(jié)核患者施行免費(fèi)檢查和治療，抗癆方案為2HRZE/4HR（H異煙肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺），此藥最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷，現(xiàn)臨床上常在抗結(jié)核的同時(shí)予以預(yù)防性保肝治療，這常加重結(jié)核病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至出現(xiàn)保肝藥的費(fèi)用遠(yuǎn)高于抗結(jié)核藥物的現(xiàn)象，導(dǎo)致部分結(jié)核患者因此而中斷治療。本文旨在研究無肝病基礎(chǔ)的青年肺結(jié)核患者抗癆期間是否需要加用保肝藥物。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2013年1～12月我院住院部的初治肺結(jié)核患者91例。符合以下標(biāo)準(zhǔn)；①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)制定的肺結(jié)核診斷和治療指南標(biāo)準(zhǔn)[1]中初治肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡18～44歲，體重38～70kg；③肝功能正常且無肝臟基礎(chǔ)疾病。91例患者隨機(jī)分為治療組45例和對(duì)照組46例。兩組患者性別、年齡、體重等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方案 所有患者抗結(jié)核治療均采用2HRZE/4HR方案，使用藥物為沈陽紅旗制藥廠生產(chǎn)板式組合藥（體重38～54kg的患者3片/d，體重55～70kg的患者4片/d，飯前1h頓服）。治療組在服用結(jié)核藥基礎(chǔ)上加用保肝藥還原型谷胱甘肽0.2g（口服，3次/d）。試驗(yàn)組僅服用結(jié)核藥物。

1.2.2觀察指標(biāo) 藥物性肝功能損害判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（TBIL）升高>2倍正常值上限，或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN。試驗(yàn)期間每個(gè)月檢測(cè)肝功能1次，對(duì)用藥期間出現(xiàn)惡心、腹脹等消化道癥狀或過敏癥狀者立即復(fù)查肝功能。肝功能損害程度[3]：輕度：ALT<80U/L；中度：ALT<120U/L；重度：ALT≥120U/L。中斷化療標(biāo)準(zhǔn)：ALT>正常值3倍（ALT≥120U/L）和/或TBIL>正常上限值2倍（TBIL≥41μmol/L）。

1.2.3統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

本研究共納入病例91例，試驗(yàn)組：45例，脫落1例，剔除0例，完成44例，發(fā)生肝損3例，肝損率為6.82%。對(duì)照組：46例，脫落0例，剔除0例，完成46例，發(fā)生肝損5例，肝損率為10.87%；試驗(yàn)組和對(duì)照組肝功能受損數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

3討論

肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化初治方案中HREZ幾乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在強(qiáng)化治療期，其肝臟損害發(fā)生率更高。部分患者常因肝功能損害而中途停藥或不規(guī)則用藥導(dǎo)致治療效果打折和療程的延長。

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（DILI）的確切機(jī)制尚不完全明確，且各不相同。目前考慮主要有以下方面原因[4]：①量效關(guān)系密切型：即抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)生與用藥劑量密切相關(guān)，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異菸胺、丙硫異菸胺有明顯量效關(guān)系。這些藥物的肝細(xì)胞毒性主要為藥物本身或其代謝產(chǎn)物毒性作用的直接損害和間接損傷。②量效關(guān)系不密切型：即抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)生與用藥劑量無密切關(guān)系。此型主要為藥物過敏及特異質(zhì)反應(yīng)。目前認(rèn)為抗結(jié)核藥物所致肝損害發(fā)生的高危因素包括：高齡、營養(yǎng)不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒攜帶者或有肝病史）和重癥結(jié)核病等。其原因：①老年人各系統(tǒng)生理均因衰老有不同程度的功能低下等問題，對(duì)肝臟毒性藥物的代謝能力減弱，且老年患者的并發(fā)癥較多可能是引起老年人群DILI發(fā)生率較高的原因。②營養(yǎng)不良缺乏蛋白質(zhì)時(shí)，肝臟的保護(hù)作用減弱，藥物及其代謝產(chǎn)物易對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性。③原有HBV感染者，肝組織亦有潛在損傷，有肝炎活動(dòng)者，肝組織腫脹變性，再化療過程中肝細(xì)胞再度受到藥物損害，雙重?fù)p害可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝壞死，甚至發(fā)展成爆發(fā)性肝炎[4]。④飲酒使谷胱甘肽的消耗增加，長期酗酒者，可能造成肝臟脂肪變產(chǎn)生藥物毒性作用。對(duì)于有此類高危因素的患者，臨床上主張?jiān)诳菇Y(jié)核治療的同時(shí)使用保肝藥物，以預(yù)防藥物性肝損害發(fā)生。

對(duì)于不存在高危因素的患者，臨床上常存在分歧。許多學(xué)者主張所有患者在抗癆同時(shí)均需積極保肝治療，也有許多臨床研究證實(shí)預(yù)防性保肝能夠有效降低DILI的發(fā)生率。但也有不少學(xué)者反對(duì)在抗癆的同時(shí)予預(yù)防性保肝治療。也有文獻(xiàn)報(bào)道，在抗結(jié)核治療的同時(shí)加用保肝藥物并不能顯著降低DILI發(fā)生率，與單純服用抗結(jié)核藥物比較無顯著差別。他們認(rèn)為：①由于抗結(jié)核藥物引起的DILI機(jī)制復(fù)雜，預(yù)防性保肝治療對(duì)藥物及其代謝物直接導(dǎo)致的肝臟毒性也許有一定作用，但對(duì)于免疫特異質(zhì)反應(yīng)所致DILI的意義不大，因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物及其活性代謝產(chǎn)物形成半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，激發(fā)抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)和T細(xì)胞超敏反應(yīng)，也可激發(fā)嗜酸粒細(xì)胞超敏反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-12和γ-干擾素，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡[5]。②保肝藥物也有不良反應(yīng)，且很多藥物在肝臟中代謝，可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，如長期使用甘草酸二銨可出現(xiàn)高血壓、血鈉潴留、低血鉀；聯(lián)苯雙酯的不良反應(yīng)為黃疸，甚至加重原有的慢性肝損傷[6]。③此外有研究認(rèn)為部分出現(xiàn)肝損患者屬于適應(yīng)性肝損害，在肝損發(fā)生后雖有肝臟病理改變，但肝功能可逐步恢復(fù)。本研究則支持無肝病基礎(chǔ)的青年肺結(jié)核患者抗癆期間無需預(yù)防性加用保肝藥物。張雷等的研究[7]也認(rèn)為對(duì)HBsAg陰性的中青年肺結(jié)核患者加用保肝治療保護(hù)作用不明顯。

由于目前缺乏循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，因此對(duì)預(yù)防性保肝治療的爭議仍不斷，目前尚缺乏多中心、大樣本的嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，臨床實(shí)驗(yàn)的可信度較低，難以推廣。同時(shí)沒有進(jìn)行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無法確定是否在某些人群中預(yù)防效果更好。希望能盡快開展預(yù)防性保肝用藥的多中心臨床研究，為廣大結(jié)核病患者預(yù)防性保肝用藥提供科學(xué)依據(jù)。

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編輯/孫杰