反復(fù)口服復(fù)方甘草片成癮1 例

張薇，張占義

（北京昌平華佑醫(yī)院，北京 102200）

1 病例摘要

患者男性，31 歲，已婚，漢族，公司職員。因“反復(fù)口服復(fù)方甘草片1 年余”于2019 年8 月15 日入院?；颊咦允鲇?018 年5 月因支氣管炎自行服用復(fù)方甘草片治療，開始口服一次5 片，一天3 次，自行服用1 個月后，患者發(fā)現(xiàn)停服甘草片即出現(xiàn)頭疼、出汗、流淚流涕、關(guān)節(jié)疼痛、入睡困難，再次服用后上述癥狀緩解。此后服用劑量逐漸增加，最大劑量每日800 片，患者發(fā)現(xiàn)甘草片成癮后，遂自行開始停止使用，但每次停藥到第3 天即出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、心煩不安、多汗等戒斷反應(yīng)。為求戒斷患者決定自行逐漸減藥，現(xiàn)每天服用甘草片400 片，一次性服用；入院前1 天，患者一次性服用甘草片400 片。自使用“甘草片”以來，患者飲食差，夜眠不規(guī)律，大便干結(jié)，個人生活變得馬虎隨便，愛好喪失，無法正常工作，患者入院時有明顯阿片類戒斷癥狀。既往否認肝炎、結(jié)核、艾滋病等傳染病史，血壓升高 1 年，最高血壓160/110 mmHg 未規(guī)律服用藥物、患者因多飲多尿多食體重減輕于2019 年1 月6 日在北京航空總醫(yī)院就診，查空腹血糖17.72 mmol/L，該院診斷為2 型糖尿病，口服降糖藥物治療。吸煙10 年，每日1 包 （20 支/包）。偶爾飲少量酒。病前性格：外向，待人熱情、好交際，朋友多。入院時體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。精神檢查：意識清晰，定向力完整，接觸被動，檢查合作，飲食差、夜眠不規(guī)律，未引出幻覺妄想等精神病性癥狀。承認對甘草片存在心理渴求，停用后出現(xiàn)頭疼、出汗、流涕、腿疼、入睡困難，再次服用后上述表現(xiàn)緩解，注意力欠集中，自覺記憶力減退，粗測智能未見異常，自知力完整，存在有強烈戒斷愿望，院外整日以服用甘草片為中心，生活懶散，興趣明顯減少，無法正常工作。入院心理測評：焦慮自評（SAS）為中度焦慮癥狀；抑郁自評（SDS）為輕度抑郁癥狀；自殺意念自評為自殺意念較低；藥物成癮者生命質(zhì)量測定為生命質(zhì)量較差；軀體功能評分為軀體功能異常；心理功能評定為心理功能一般；戒斷癥狀評定為明顯戒斷癥狀；社會功能評估為社會功能一般。入院輔助檢查：尿嗎啡：陽性 空腹血糖：6.99 mmol/L，血鉀2.78 mmol/L，血磷 0.88 mmol/L；血常規(guī)正常、肝功能、血脂均正常。入院診斷：1.阿片類物質(zhì)依賴綜合征 2.高血壓病 3. 2 型糖尿病。入院后給予丁丙諾啡舌下含片控制戒斷反應(yīng)，初始劑量為丁丙諾菲含片3 mg/d，采用只減不加，平穩(wěn)過度個性化替代遞減治療方案。減量停藥時間共 13 天，按照每2～3 天減少0.5～1.0 mg 速度逐漸遞減直至停藥。入院第13 天停用丁丙諾啡含片，苯二氮類藥物輔助夜間睡眠。入院第14～16 天納洛酮催癮治療3 天，納洛酮用量分別為0.4 mg、0.8 mg、 2 mg。催癮期間患者出現(xiàn)心煩、出汗、腿疼等癥狀，用鹽酸洛非西定緩解。入院第17 天：開始用納曲酮口服治療，逐漸加量（10 mg/d、12.5 mg/d、25 mg/d、 50 mg/d）為50 mg/d 維持治療，在此期間患者偶爾出現(xiàn)出汗、心慌、乏力等癥狀，間斷服用鹽酸洛非西定緩解癥狀，患者覓藥行為較前明顯減輕。同時給予草酸艾斯西酞普蘭片（20 mg/d）及丁螺環(huán)酮（15 mg/d）控制焦慮抑郁情緒，氯化鉀緩釋片口服及氯化鉀注射液輸液補鉀治療。苯磺酸氨氯地平片5 mg 和纈沙坦 80 mg 服藥控制血壓。二甲雙胍控制血糖。出院前患者未見明顯覓藥行為，無戒斷癥狀出現(xiàn)，睡眠有所緩解。住院30 天，臨床痊愈出院。院后回訪，患者完全戒斷，身體恢復(fù)正常，已經(jīng)返回原單位上班。

2 討論

2.1 復(fù)方甘草片長期濫用會導(dǎo)致成癮

復(fù)方甘草片是復(fù)方制劑，其組成成分為每片含由甘草浸膏粉（中粉）112.5 mg、阿片粉4 mg、苯甲酸鈉 2 mg、樟腦2 mg。每片含有阿片粉4 mg，阿片粉屬于麻醉藥品，長期服用可導(dǎo)致成癮。

盡管復(fù)方甘草片含有小劑量阿片粉，成癮性小，但是鮮有成癮相關(guān)的文獻報道。

余明報道，一例老年男性患者因慢性支氣管炎服用復(fù)方甘草片4 片，一日3 次，連服3 個月后，出現(xiàn)精神萎靡、渾身不適、流淚流涕、哈欠、劇烈咳嗽等。如不及時服用復(fù)方甘草片，出現(xiàn)痛苦，甚至絕望感等成癮癥狀，再次服用甘草片后，上述癥狀5～10 分鐘完全 消失[1]。

薛瑞君報道，一例老年女性因反復(fù)咳嗽口服復(fù)方甘草片3 片，一日3 次。連續(xù)服用半月后如不及時再次服用即出現(xiàn)全身乏力、咳嗽加劇、焦慮、煩躁、關(guān)節(jié)疼痛、流淚流涕等不適感，再次服用甘草片后上述癥狀緩解，說明患者系服甘草片成癮[2]。

朱鳳鴿等報道，一例老年男性患有慢性支氣管炎，反復(fù)咳嗽多年，口服復(fù)方甘草片4 片，一日3 次。不間斷服用半月后，若不及時服本藥就會出現(xiàn)全身乏力、劇烈咳嗽、流淚流涎、煩躁焦慮等戒斷癥狀，說明復(fù)方甘草片成癮，若及時服用本藥物，上述癥狀約10 分鐘 消失[3]。

研究表明，嗎啡等阿片物質(zhì)成癮機制，主要是μ受體激活；而阿片粉作為阿片類物質(zhì)之一，同樣具有μ 受體部分激動作用，所以成癮小不等于沒有成癮性。

本例患者因支氣管炎自行服用復(fù)方甘草片治療，開始口服一次5 片，一天3 次，自行服用1 個月后出現(xiàn)成癮癥狀。

2.2 長期或大劑量使用甘草片易導(dǎo)致低鉀血癥

甘草片的主要成分是甘草甜素（甘草酸）、甘草次酸和黃酮類化合物，大劑量或長期的使用可引起假性醛固酮增多癥[4]。首先甘草酸制劑能引起假性醛固酮增多癥，從而影響水鹽代謝。其次由于甘草甜素和甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素相似，同時可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，直接發(fā)揮其鹽皮質(zhì)激素樣活性[5]。糖尿病引起低鉀血癥機制為高血糖的滲透性利尿作用促使體內(nèi)20%的鉀從腎臟丟失，血容量增加導(dǎo)致血液稀釋，血鉀降低；胰島素抵抗導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素代償性分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)激素的超量釋放，使血鉀 降低[6]。

國內(nèi)外文獻罕有報道復(fù)方甘草片長期口服可引起低鉀血癥。王敬銜、鄭壽煥報道2 例長期服用復(fù)方甘草片3 年，同時1 例并發(fā)糖尿病的患者出現(xiàn)嚴重低鉀血癥，停用甘草片補鉀治療后好轉(zhuǎn)[7]。李紅霞報道1 例老年慢性支氣管炎男性患者，長期服用甘草片出現(xiàn)血鉀為 1.89 mmol/L，停用甘草片，補鉀治療3 天后血鉀恢復(fù)正常[8]。

本例患者服用復(fù)方甘草片1 年余，有2 型糖尿病，血糖控制不理想。院外也多次出現(xiàn)雙下肢無力，化驗血鉀降低，補鉀治療后能緩解，此次入院治療化驗血鉀為2.78 mmol/L，停用復(fù)方甘草片，降血糖，補鉀治療后血鉀恢復(fù)正常。此患者血鉀降低是長期大量服用甘草片和糖尿病的共同作用。

2.3 使用丁丙諾啡含片替代遞減治療復(fù)方甘草片成癮

丁丙諾啡是阿片μ 受體的部分激動劑，非腸道和舌下給藥有效，常用的是舌下含片。此藥用于阿片類物質(zhì)戒斷狀態(tài)時具有以下特點：①可理想控制戒斷癥狀，作用具“頂限效應(yīng)”，用藥比較安全；②有效控制戒斷癥狀劑量達到時，作用時間可達24 小時以上；③遞減停藥過程中戒斷癥狀較輕，停藥容易[9]。本例患者使用丁丙諾啡含片的劑量較小，首日使用量僅為3 mg 即達到完全控制戒斷癥狀的目的，病情穩(wěn)定控制后即進入減量期，減量速度比較緩慢，而且在住院 13 天后停用丁丙諾啡，接著進行納洛酮催癮3 天后納曲酮口服并逐漸加量（10 mg/d、12.5 mg/d、25 mg/d、 50 mg/d）到50 mg/d 維持治療。30 天時好轉(zhuǎn)出院，出院回訪能堅持操守，正常工作。

3 建議

復(fù)方甘草片由甘草浸膏粉、阿片粉等組成，每片含阿片粉4 mg。阿片粉屬于麻醉藥品，長期服用易成癮。本文患者，因口服復(fù)方甘草片時間較長而成癮并且出現(xiàn)低鉀血癥。復(fù)方甘草片說明書上未明確提及其依賴性和引起低鉀血癥，國內(nèi)外文獻中罕有其成癮性報道及低鉀血癥的報道，但是臨床上長時間或者大劑量使用確實出現(xiàn)成癮現(xiàn)象和低鉀血癥，所以要避免此類藥物長時間或者大劑量使用。該患者使用此類藥物從藥店中買到，因此要加強此類藥物處方、醫(yī)囑的審核和監(jiān)測，加強對患者和親屬的用藥教育，防止醫(yī)源性成癮。建議臨床醫(yī)師處方用量以常用量不超過3 天，連續(xù)用藥時間不超過7 天為宜，或及時換用其他祛痰鎮(zhèn)咳藥品代替 本品。