Adropin在早期診斷急性心肌梗死中的研究進(jìn)展

梁 爽，閆 冰，黨浩迪，吳箴言，郭 濤，王智慧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

Adropin是一種最近發(fā)現(xiàn)的代謝激素蛋白，于2008年首次被發(fā)現(xiàn)，它由Enho基因編碼，產(chǎn)生于中樞組織大腦，也產(chǎn)生于外周組織心臟。此外，還存在于循環(huán)系統(tǒng)中[1]。應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)糖尿病小鼠模型不同器官組織中Adropin水平的表達(dá)，其中在胰腺組織中最高，最低的為腦組織[2]。Ganesh[3]等人研究表明，Adropin水平與年齡和體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而經(jīng)年齡調(diào)整的Adropin水平男性高于女性。

1 Adropin在心血管中的作用機(jī)制

研究表明Adropin對(duì)血糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用在預(yù)防胰島素抵抗、糖耐量受損、肥胖中脂質(zhì)代謝的發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用[1，4]。除此之外，在未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展中，Adropin將是心血管疾病重要的血液分析檢測(cè)物。在一項(xiàng)對(duì)小鼠進(jìn)行的研究中，顯示冠狀動(dòng)脈可以產(chǎn)生Adropin，產(chǎn)生的Adropin可以增加NO合酶表達(dá)[5]。X綜合征是冠狀動(dòng)脈疾病的一種形式，其病因尚不完全清楚，盡管其潛在原因被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮是冠狀動(dòng)脈中血流的最重要決定因素之一，并產(chǎn)生某些細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與一系列的生理活性作用。在一項(xiàng)研究[6]中發(fā)現(xiàn)低水平的Adropin和高水平的血小板平均體積是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。況且血小板平均體積增加，內(nèi)皮屏障功能作用減弱。所以，我們認(rèn)為低水平的Adropin可能通過導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙而致血小板平均體積值的增加。Ignarro[7]等人發(fā)現(xiàn)血清Adropin可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)增加，血清Adropin水平降低與內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生物利用度降低有關(guān)[6]。Adropin能夠促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的游走和復(fù)制，刺激形成毛細(xì)血管樣管型，并改善內(nèi)皮屏障[8]。同樣，另一項(xiàng)研究[12]顯示Adropin保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的凋亡，提示Adropin具有抗炎潛力。在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，主動(dòng)脈里 Adropin導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減弱，通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型NO合酶表達(dá)降低促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素-6的基因表達(dá)，以此來減輕炎癥反應(yīng)，高水平的Adropin與高心輸出量有關(guān)[9]。在心血管系統(tǒng)中，Adropin可能調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，外源性Adropin導(dǎo)致缺血期間內(nèi)皮細(xì)胞通透性減弱[10]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Adropin可保護(hù)遭受缺血再灌注損傷的心肌[11]。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，HHcy患者血清中Adropin水平降低[12]，該水平升高與氮氧化物水平升高和動(dòng)脈僵硬度降低相關(guān)。

2 Adropin 與肌鈣蛋白聯(lián)合在診斷AMI中的應(yīng)用

研究表明，能量消耗是通過在心肌組織心內(nèi)膜、心肌和心外膜的Adropin表達(dá)來調(diào)節(jié)的[13]。MI所致心肌損傷時(shí)，Adropin釋放到心肌中，血清水平隨心室肌的損傷而升高。關(guān)于研究Adropin蛋白的表達(dá)與ISO(異丙腎上腺素)誘導(dǎo)的MI的關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中表明，MI后1-24 h，小鼠心肌細(xì)胞、腎皮質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞合成Adropin細(xì)胞均增加[14]。所以，血清逐漸升高的Adropin濃度可作為診斷MI的一種新的診斷指標(biāo)。在本實(shí)驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)ISO誘導(dǎo)的MI大鼠心內(nèi)膜、心肌和心外膜中的Adropin合成均高于正常小鼠。ISO誘導(dǎo)的MI大鼠心臟組織損傷主要表現(xiàn)為水腫和組織完整性破壞，是不可逆轉(zhuǎn)的[15]，這些組織需要維持能量的供應(yīng)，這就可以解釋為什么會(huì)增加蛋白質(zhì)的表達(dá)[16]。在ISO誘導(dǎo)的MI大鼠長(zhǎng)時(shí)間缺血和缺氧過程中，Adropin可影響代謝通路的調(diào)節(jié)；在由缺血引起氧含量降低的心肌區(qū)域，由于代謝產(chǎn)物如乳酸、酮體等的增多及相關(guān)酶活性的降低，ATP合成(收縮、舒張和離子轉(zhuǎn)運(yùn)所需的)明顯減少[16]。ATP合成的任何減少都會(huì)迅速導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙，并很快導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的損傷[17]。

研究發(fā)現(xiàn)血清Adropin蛋白水平最早在AMI30分鐘后出現(xiàn)升高， 2小時(shí)后達(dá)到最大濃度值，4、6和24小時(shí)的濃度與對(duì)照組與肌鈣蛋白呈線性相關(guān)[14]。所以，可以認(rèn)為血清中的Adropin蛋白水平在MI后24小時(shí)內(nèi)仍可保持升高。此外，Adropin蛋白水平與肌鈣蛋白變化的時(shí)間歷程是相一致的，表明血清Adropin蛋白具有高度的心臟特異性，因此是早期診斷的候選標(biāo)記蛋白。在MI期間，心肌組織需要大量的能量和氧氣，以避免缺氧、梗死區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大和進(jìn)一步損害心功能[16]。為了維持和調(diào)節(jié)組織能量平衡，特別是心臟組織中的能量恒定，肝、腎、心臟等產(chǎn)生Adropin可能會(huì)增加，壞死心肌細(xì)胞也會(huì)向血液中分泌Adropin蛋白。因此，Adropin來源的變化導(dǎo)致了血清水平大幅度的升高，然后導(dǎo)致其下降。

血清CK和CK-MB水平在MI后濃度隨著時(shí)間的變化呈現(xiàn)一定的規(guī)律性。以前有報(bào)道說，CK-MB升高在36-48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到基線水平，與肌鈣蛋白和Adropin形成對(duì)比，后者可作為臨床實(shí)踐中診斷MI的一種替代方案；它在未來的最佳臨床應(yīng)用可能是最合適的連續(xù)性測(cè)量指標(biāo)。所以，Adropin在一系列與MI相關(guān)的疾病中具有很大的潛力，可作為診斷性的生物標(biāo)志物。

腎臟、肝臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系是長(zhǎng)期存在的，在臨床和實(shí)驗(yàn)環(huán)境中，我們都知道心臟功能受損會(huì)損害腎臟(心腎相互作用)[18]。MI還會(huì)引起嚴(yán)重的肝損害。因此，Aydin[14]等從免疫組化角度發(fā)現(xiàn)MI模型大鼠腎臟和肝臟中均表達(dá)了Adropin。并且進(jìn)一步結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組MI模型大鼠肝組織中Adropin免疫反應(yīng)與正常對(duì)照組無差異，但在MI后觀察到的各時(shí)間段，其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在缺血期間，當(dāng)氧氣供應(yīng)受到限制時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制能量消耗，以保護(hù)非缺血區(qū)域(如腎臟)最基本的細(xì)胞功能。這些區(qū)域需要更快的ATP合成，因此需要更快的底物氧化。血清和腎組織中Adropin水平升高可減少代謝應(yīng)激(如MI)引起的葡萄糖不耐受，并通過介導(dǎo)底物氧化產(chǎn)生能量。因此，增加Adropin可能通過更好地調(diào)節(jié)能量供應(yīng)來保護(hù)組織免受缺血缺氧的影響。由此可知，Adropin可能是心肌壞死物中的一員，能夠從血液中直觀檢測(cè)到，并且在MI后1 h血清濃度呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)。因此，除了cTnI外，Adropin的心臟特異性也可以成為AMI診斷的理想指標(biāo)。

3 Adropin 與急性心肌梗死

最近一項(xiàng)人類研究[19]表明，除了其他心臟生物標(biāo)志物外，Adropin還可以用于診斷AMI。為了研究MI患者和穩(wěn)定的缺血性心臟病患者血清中Adropin蛋白的濃度，在一項(xiàng)臨床回顧性報(bào)告分析指出： MI患者Adropin濃度低于穩(wěn)定缺血性心臟病患者，也低于正常組的患者。綜合起來，這些結(jié)果似乎表明了一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系，盡管仍有一些不確定因素需要進(jìn)一步研究。但兩者的關(guān)系需要我們?nèi)ミM(jìn)一步的探索研究。這與Aydin[20]等人的動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相反，他們發(fā)現(xiàn)血清Adropin濃度在AMI后升高，并且發(fā)現(xiàn)該病患者唾液Adropin濃度與血清Adropin濃度呈平行變化。唾液Adropin濃度一般高于血清Adropin，這可能是因?yàn)橥僖合佼a(chǎn)生Adropin。

我們都知道一個(gè)理想的生物檢測(cè)標(biāo)志物除了要具有高敏感性和特異性的特點(diǎn)，還應(yīng)具有比現(xiàn)有的生物標(biāo)志物易于檢測(cè)等的特點(diǎn)，相比而言唾液比血液更具有優(yōu)勢(shì)，包括它的采集是無創(chuàng)的，因此對(duì)病人來說毫無壓力，所以說在診斷AMI時(shí)唾液比血清更適合檢測(cè)Adropin。但唾液的成分和產(chǎn)量也是可變的，我們需要一項(xiàng)涉及更多患者的前瞻性多中心研究中得到證實(shí)。我們目前對(duì)Adropin心血管保護(hù)的認(rèn)識(shí)主要來源于動(dòng)物的研究，即Adropin蛋白的過度表達(dá)和敲除，或通過推測(cè)的分泌結(jié)構(gòu)域(Adropin 34-76)進(jìn)行治療。在動(dòng)物研究中，Adropin34-76的治療效果是否可以轉(zhuǎn)移到臨床研究上還有待確定。

迄今為止，多項(xiàng)研究表明Adropin通過增強(qiáng)心臟胰島素信號(hào)、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝、通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝，Adropin與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān),為代謝綜合征、肥胖癥和糖尿病患者的心臟病治療方案提供一個(gè)有希望的目標(biāo)[21]。Demirelik[22]等人發(fā)現(xiàn)晚期隱靜脈閉塞患者Adropin水平較低。內(nèi)皮功能障礙可使心力衰竭患者病情較前加重，它會(huì)導(dǎo)致患者的內(nèi)皮損傷區(qū)血管增生、內(nèi)徑變小，由此導(dǎo)致外周血管阻力明顯上升。因此，后負(fù)荷的增加、由此引起的心肌微循環(huán)異常和心肌的重塑這一病理生理過程參與了心臟損害和失代償?shù)陌l(fā)展[23]。反過來，左心室損傷可能通過減少血管一氧化氮生物利用度而對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生負(fù)面影響。這些發(fā)現(xiàn)提示Adropin是一種聯(lián)系內(nèi)皮功能和心力衰竭的物質(zhì)，并可能減慢左心室功能不全的進(jìn)一步進(jìn)展。Lian[24]等人發(fā)現(xiàn)Adropin含量和血清BNP水平有數(shù)量關(guān)系，并且隨著心力衰竭分級(jí)的提高血清Adropin含量有所上升。經(jīng)證實(shí)Adropin的改變是心力衰竭惡化的主要因素之一，這需要在心力衰竭模型中Adropin相關(guān)基因的過度表達(dá)的研究或用Adropin的重組蛋白進(jìn)行系統(tǒng)治療?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明Adropin的降低與心血管并發(fā)癥有關(guān)。因此，我們可以通過調(diào)節(jié)Adropin對(duì)心血管疾病患者進(jìn)行心臟康復(fù)功能鍛煉并進(jìn)一步改善心血管系統(tǒng)功能。

4 小結(jié)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)工作者對(duì) Adropin作用機(jī)制的深入了解和實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)研究發(fā)展的不斷推進(jìn)，大量實(shí)驗(yàn)表明Adropin 在MI的發(fā)生發(fā)展中具有重要臨床實(shí)用價(jià)值，并且在AMI的早期診斷、治療以及評(píng)估預(yù)后中發(fā)揮著巨大的潛在價(jià)值，但對(duì)AMI 的診斷意義是否優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)志物仍存在較大爭(zhēng)論，是否可以作為心血管疾病治療的候選藥物，或提高胸痛早期評(píng)估的效率并進(jìn)行早期干預(yù)和治療。減少評(píng)估的時(shí)間和費(fèi)用可以降低觀察明顯低風(fēng)險(xiǎn)患者的積極性，從而減少被忽視的MI數(shù)量。同時(shí)，Adropin來源的多樣性及其具體釋放作用機(jī)制還待進(jìn)一步探討，未來還需要我們孜孜不倦的探索與研究，這將是一項(xiàng)具有重大突破和創(chuàng)新性的研究，期待著更多的相關(guān)臨床進(jìn)展。