瘢痕疙瘩的治療新進展

曲保全，劉青武，楊知山，楊頂權(quán)

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 皮膚病與性病科，北京 100029；3.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

瘢痕疙瘩是一種皮膚內(nèi)結(jié)締組織過度增生所引起的良性皮膚腫瘤，具有增生能力強、復發(fā)率高等特點。輕者影響皮膚美觀，重者引起疼痛瘙癢，甚至造成功能障礙，極大影響患者生活質(zhì)量。目前治療方法眾多，如手術(shù)、放射線、激光、壓力、硅膠、冷凍、藥物治療等。為方便臨床醫(yī)師更好把握瘢痕疙瘩治療的新動態(tài)、新方向，本文將治療新進展綜述如下。

1 物理治療

1.1 激光輔助給藥技術(shù)（laser assisted drug delivery，LADD）

目前臨床上應用較多的激光包括脈沖染料激光（PDL）、CO2激光、Nd：YAG 激光、Er：YAG 激光等。傳統(tǒng)理論認為激光可產(chǎn)生局部熱效應、損傷毛細血管、減少血供，從而抑制瘢痕疙瘩生長。新觀點則認為皮膚屏障功能會限制局部用藥的吸收，而LADD 可通過激光燒灼，在皮膚產(chǎn)生微小通道，增加經(jīng)皮給藥途徑的藥物吸收率，減少藥物用量[1]。

Alcgre 等[2]報告1 例廣泛性頑固性瘢痕疙瘩用CO2點陣激光治療后，局部涂抹并注射曲安奈德混懸液，再涂抹2%莫匹羅星軟膏，數(shù)次治療后患者瘢痕疙瘩體積、厚度明顯縮小，疼痛癥狀減輕，且無任何不良反應。Waibel 等[3]將20 例增生性瘢痕患者隨機分為2 組，均用CO2點陣激光治療后，分別局部應用曲安奈德或5-氟尿嘧啶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 組患者瘢痕疙瘩面積均有縮小，但2 組間對比無明顯差異，5-FU 組不良反應更少。Kraeva 等[4]對1 例病史10年的頭頸部瘢痕疙瘩患者采用CO2點陣激光治療后，局部外用0.1%曲安奈德軟膏，數(shù)次治療后瘢痕疙瘩在厚度、柔軟度、色澤方面改善明顯。

LADD 是一種非侵入性治療方法，與病灶內(nèi)藥物注射相比，可明顯減輕患者治療痛苦，但尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持其有效性和安全性，故仍需臨床醫(yī)師進一步研究、探索。

1.2 加壓硅膠治療

硅膠制劑預防瘢痕疙瘩的機制與其限制皮膚拉伸、封閉水化作用相關(guān)[5]，中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南建議將硅膠制劑用于預防一線治療（手術(shù)、藥物注射及放射治療）后瘢痕疙瘩的復發(fā)，包括硅凝膠和硅膠膜，如果能配合加壓治療則可獲得更好的療效[6]。

Park 等[7]設計了一種由硅膠膜和磁鐵組成的新型裝置，在對36 例患者的40 個單純螺旋邊緣瘢痕疙瘩進行手術(shù)切除后，使用該裝置進行治療，隨訪18 個月，95%的患者未見復發(fā)，患者與觀察者瘢痕評估量表（POSAS）大多數(shù)評價項目均有所改善。

1.3 釹磁體壓力治療

壓力治療可造成局部組織缺血，降低代謝和成纖維細胞活性，抑制瘢痕增生，常作為耳部瘢痕疙瘩手術(shù)切除后的聯(lián)合手段，預防其復發(fā)。

Jangra 等[8]建議使用釹磁片作為耳垂瘢痕疙瘩切除術(shù)后的壓力耳環(huán)，重量和大小約為鐵磁體的一半的釹磁體，產(chǎn)生的壓力比鐵磁體強＞10 倍，可根據(jù)耳垂厚度來決定所需釹磁片的數(shù)量，還可使用丙烯酸膠將耳飾粘貼在釹磁片上以增加美觀。研究者推薦從術(shù)后第2 周開始，每天使用釹磁片12h（根據(jù)患者的耐受性），持續(xù)6 個月可有效降低復發(fā)率。

1.4 光動力療法

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是指進入人體的光敏劑在特定波長光的激發(fā)下，引發(fā)一系列光化學毒性效應，從而誘導靶細胞或靶組織發(fā)生損傷或壞死，最終達到治療效應的一種方法[9]。

Ud-Din 等[10]對20 例瘢痕疙瘩患者進行局部PDT 治療，2 周1 次，治療3 次后，患者疼痛、瘙癢癥狀均有所減輕，非侵入性測定顯示瘢痕組織的血流量、膠原蛋白、血紅蛋白水平均有所下降，其認為PDT 是一種潛在的瘢痕疙瘩治療方法。

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素溶解微針技術(shù)

糖皮質(zhì)激素是瘢痕疙瘩注射治療的傳統(tǒng)藥物，可促進膠原酶的產(chǎn)生，影響成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，抑制瘢痕疙瘩生長，其療效已得到臨床廣泛認可，但反復性病灶內(nèi)注射會給患者造成較大痛苦。溶解微針是一種新型皮膚給藥方法，可穿透角質(zhì)層而不會強烈刺激真皮深層神經(jīng)，以達到微痛甚至無痛效果，并可實現(xiàn)自我給藥。

Tan 等[11]將曲安奈德植入由透明質(zhì)酸組成的溶解微針中，囑瘢痕疙瘩患者每天使用微針2min 以確保藥物在皮膚內(nèi)充分溶解。第一階段每個微針貼片含0.025mg 曲安奈德，相當于30d 內(nèi)累積劑量為0.75mg；第二階段每個貼片含0.1mg 曲安奈德，相當于30d 內(nèi)累積劑量為3.0mg。結(jié)果顯示，微針治療后瘢痕疙瘩體積明顯縮小，且縮小程度與藥物劑量成正相關(guān)；相較于病灶內(nèi)注射，大部分患者更傾向選擇微針，因其疼痛較小且使用方便。研究認為，曲安奈德溶解微針治療能有效減小瘢痕疙瘩體積，具有較高的安全性與方便性，可作為不適合常規(guī)治療患者的替代療法。

2.2 A 型肉毒毒素

可作用于膽堿能運動神經(jīng)元的神經(jīng)末梢，抑制鈣離子介導的乙酰膽堿的釋放，從而導致肌肉麻痹，減輕皮膚張力；亦有研究表明，A 型肉毒毒素可抑制瘢痕疙瘩組織中成纖維細胞的增殖活性，誘導成纖維細胞凋亡[12]。

Shaarawy 等[13]將24 例患者隨機分為2 組：A 組注射曲安奈德、B 組注射A 型肉毒毒素，治療后2 組患者瘢痕疙瘩的體積、厚度、色澤均有明顯改善，但2 組間對比無明顯差異。B 組在疼痛、瘙癢方面改善更為明顯。A 組有3 例患者出現(xiàn)皮膚萎縮和毛細血管擴張。說明A 型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩有較好的療效及安全性。張瓊玲等[14]將100 例瘢痕疙瘩頑固性痛癢患者分別采用A 型肉毒素和得寶松治療，發(fā)現(xiàn)A 型肉毒素可有效緩解患者疼痛、瘙癢癥狀。

2.3 維拉帕米

維拉帕米作為一種鈣離子通道阻滯劑，是治療心絞痛及心率失常的常用藥物，若其用于治療瘢痕疙瘩，可影響瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖及細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，從而抑制瘢痕疙瘩的生長。

Srivastava 等[15]將60 例瘢痕疙瘩患者分別采用維拉帕米注射治療、點陣CO2激光治療、曲安奈德注射治療，結(jié)果表明維拉帕米和CO2激光治療的療效與曲安奈德相當，但前兩者所需時間較長。曲春安等[16]通過比較病灶內(nèi)注射維拉帕米或曲安奈德的治療作用，發(fā)現(xiàn)維拉帕米組有效率高于曲安奈德組。由此可見，維拉帕米是一種低成本且副作用較小的治療方法，但在臨床應用中需注意的是，作為一種鈣離子通道阻滯劑，心動過緩、傳導阻滯患者應避免使用維拉帕米。

2.4 其他藥物

Shi 等[17]用不同濃度的IL-10 處理體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細胞，并檢測細胞增殖的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：IL-10對瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖有明顯的抑制作用，且呈時間和劑量依賴性，提示IL-10 對瘢痕疙瘩具有潛在的治療作用。Mathangi 等[18]用維生素D3和槲皮素分別處理體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，處理組的細胞增殖和膠原合成均呈明顯下降，提示維生素D3和槲皮素在抑制瘢痕疙瘩形成方面有潛在作用。Jeon 等[19]用甘草甜素處理體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：甘草甜素可減少瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖、增強細胞凋亡、減少細胞外基質(zhì)的形成。

3 其他治療

3.1 高壓氧治療

高壓氧治療（HBOT）是指在高于一個大氣壓的環(huán)境里吸入100%的氧氣來治療疾病的過程。HBOT 可增加氧氣供應，提高組織含氧量。在整形外科領(lǐng)域，HBOT 被認為是一種可促進傷口愈合、減少炎癥反應、提高皮瓣存活率的輔助療法。Zhang 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HBOT 可明顯逆轉(zhuǎn)瘢痕疙瘩組織中與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）現(xiàn)象相關(guān)的因子表達水平，降低瘢痕疙瘩血流灌注，提示HBOT 可能是治療瘢痕疙瘩的有效手段，并可改善其組織外觀和顏色。

Song 等[21]將240 例患者隨機分為2 組。HBOT 組在手術(shù)切除加放療后給予HBOT 治療，另1 組僅行手術(shù)切除加放療，并收集復發(fā)患者第2 次手術(shù)后的瘢痕組織進行生化檢測。結(jié)果表明，輔助HBOT 可通過提高瘢痕疙瘩組織的氧含量，減輕瘢痕疙瘩的炎癥過程，降低復發(fā)率。

3.2 富血小板血漿治療

富血小板血漿（PRP）是一種富含血小板、生長因子和各種化學/細胞因子的自體血液衍生產(chǎn)品，由自體血液離心而成，具有快速止血、促進傷口愈合的作用。Azzam 等[22]對50 例耳廓瘢痕疙瘩患者進行手術(shù)切除、冷凍和注射PRP 的綜合治療，有效率達68%，且美容效果較好。Jones等[23]對49 例患者共50 個耳部瘢痕疙瘩進行手術(shù)切除后，創(chuàng)面應用PRP 及局部淺層放射治療，有效率達94%。

4 展望與總結(jié)

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，瘢痕疙瘩的基因治療在基礎(chǔ)研究層面也取得巨大突破，基因治療或許是未來瘢痕疙瘩防治的一條新路徑。如Tian 等[24]發(fā)現(xiàn)，AMF siRNA 可通過抑制RhoA/ROCK1 信號通路抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖和膠原的合成，從而抑制瘢痕疙瘩的生長。Wu 等[25]發(fā)現(xiàn)，miR-21 可以通過TGF-β/Smad 信號通路負調(diào)控其下游靶基因Smad7，從而調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩的形成。Zhu 等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-188-5p 可通過PI3K/Akt/MMP-2/9 信號通路調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩的增殖和侵襲，表明miR-188-5p 可能是瘢痕疙瘩潛在的預后標志物和治療靶點?；蛑委煱邢蛐愿?，療效顯著，在瘢痕疙瘩治療上的應用值得期待，但目前相關(guān)報道大多尚處于體外實驗階段，其臨床應用的安全性、有效性及潛在副作用仍待檢驗。