冠狀動脈鈣化的相關(guān)研究進展

于祥浩 于波

作者單位：150081 黑龍江哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcifi cation，CAC）是指礦物質(zhì)異常沉積在冠狀動脈壁，其廣泛存在于冠心病（coronary heart disease，CHD）患者中，是CHD患者未來發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測因子［1］。研究表明，CAC的程度與冠狀動脈粥樣硬化程度、未來心臟事件的發(fā)生率密切相關(guān)［2］。鈣化病變的形成是一個受炎癥（代謝綜合征、2型糖尿病等）刺激的活躍過程。鈣化病變的早期階段，炎性因子可激活血管細胞出現(xiàn)成骨分化和礦化，晚期鈣化與巨噬細胞含量呈負相關(guān)［3］。本文將根據(jù)近年來CAC的研究進展，從流行病學(xué)與危險因素、病理機制、診斷方法以及治療等方面對CAC作一綜述。

1 流行病學(xué)與危險因素

CAC的出現(xiàn)和進展與傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化因素密切相關(guān)，如年齡、性別、種族、高血壓病史、血脂異常、糖尿病史和心臟病家族史［4-6］。McClelland等［4］研究表明，男性的CAC得分比同齡女性高，而且，年齡增長與CAC呈正相關(guān)。Ahmed等［7］研究發(fā)現(xiàn)，飲食、體重指數(shù)、吸煙和體力活動水平所計算出的生活方式得分與CAC和死亡率呈正相關(guān)。在一項關(guān)于多民族冠狀動脈粥樣硬化的研究中，納入了共計6814例45～84歲無CHD的白人、非裔美國人、西班牙裔人、中國人，CAC的患病率（Agatston評分＞0）男性分別為70.4%、52.1%、56.5%和59.2%（P＜0.001），女性分別為44.6%、36.5%、34.9%和41.9%（P＜0.001），該研究顯示不同種族的CAC發(fā)病率也有明顯差異［8］。Huang等［9］發(fā)現(xiàn)種族相關(guān)基因，如GAB2，在黑人和鈣化程度較低的人中表達水平較低。然而，目前仍沒有研究顯示除種族相關(guān)基因外，究竟是否存在其他基因造成了這些差異。另外，一些新的危險因素也逐漸被發(fā)現(xiàn)，酒精性與非酒精性脂肪肝、慢性腎病、大氣中污染物（PM2.5、氮氧化合物等）濃度、血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶kexin 9水平均與CAC的發(fā)生存在顯著的相關(guān)性［10-13］。

2 CAC 的發(fā)生機制

鈣化最早的形式是在病理性增厚的內(nèi)膜中出現(xiàn)0.5～15.0 μm微小鈣化，進而微鈣化合并成大片鈣化?，F(xiàn)已提出4種關(guān)于鈣化形成的機制：動脈粥樣硬化炎癥細胞凋亡釋放凋亡小體和壞死碎片，并成為磷酸鈣晶體的附著點；原位或循環(huán)成核復(fù)合物釋放的基質(zhì)囊泡作為鈣晶體復(fù)合物的合成場所；鈣化抑制因子的減少以及炎癥因子刺激平滑肌細胞成骨分化［14］。

新近的研究表明，microRNAs（miRs）是CAC的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它通過指導(dǎo)與血管鈣化相關(guān)的平滑肌細胞基因重新編程和其他細胞的功能反應(yīng)發(fā)揮作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)miR-223是處于高水平無機磷酸鹽中的血管平滑肌細胞發(fā)生血管鈣化的重要調(diào)節(jié)因子［16］。另外，研究發(fā)現(xiàn)miR-221和miR-222具有協(xié)同誘導(dǎo)鈣化的作用［17］。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）超家族成員也是已知的鈣化調(diào)節(jié)因子，BMP2和BMP4被認為是動脈粥樣硬化血管中的成骨分化因子。BMP家族及其拮抗藥基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白（matrix γ-carboxyglutamic acid protein，MGP）是被研究最多的系統(tǒng)之一，它們是異位鈣化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［18］。BMP與MGP之間失衡可以促進鈣化的發(fā)生和發(fā)展。

3 CAC 病變檢測的影像學(xué)工具

3.1 侵入性檢查方法

3.1.1 冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG） CAG是診斷和量化狹窄程度的傳統(tǒng)診斷工具。CAG上可見的鈣化通常分為三組：無或輕度、中度和重度鈣化。在一項研究中，CAG發(fā)現(xiàn)40%的病變中存在鈣化，其中30%為中度鈣化，10%為重度鈣化。CAG檢測使用血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）發(fā)現(xiàn)鈣化病變的敏感度和特異度分別為48.4%和98.7%，檢測使用光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）發(fā)現(xiàn)的鈣化病變的敏感度和特異度分別為50.9%和95.1%［19］。CAG提供血管腔的二維輪廓，可以看到表淺的鈣化病變，但不能顯示冠狀動脈血管壁的情況，因此量化和評估CAC有局限性。

3.1.2 IVUS 鈣化在IVUS上表現(xiàn)為高回聲斑塊，比周圍參考組織亮，其后可見聲影。IVUS與CAG相比，更具優(yōu)勢，其可以提供斑塊性質(zhì)及斑塊負荷的數(shù)據(jù)。IVUS檢測CAC具有高度的敏感度（90%）和特異度（100%），但識別微鈣化的敏感度為64%［20］。近年來IVUS也用來評估點狀鈣化與斑塊穩(wěn)定性之間的相關(guān)性。此外，超聲波不能穿透鈣沉積物，IVUS不能檢測鈣化的厚度，只能測量角度進行半定量測量［21］。根據(jù)組織的頻譜射頻信號分析建立的虛擬組織學(xué)IVUS（virtual histology IVUS，VH-IVUS）可提供血管壁的彩色圖像，不同色彩代表不同的病變性質(zhì)，可對病變成分進行定量測量。目前已經(jīng)用來研究冠狀動脈斑塊成分與CAG鈣化的關(guān)系［22］。

3.1.3 OCT OCT是使用近紅外光干涉的成像技術(shù)，其原理是通過使用干涉儀記錄不同成分及不同深度生物組織的反射光，由計算機構(gòu)建出能讓人識別的圖像，其具備分辨內(nèi)皮下各種動脈粥樣硬化成分的能力，如脂質(zhì)含量、纖維帽和微鈣化。鈣化病變在OCT上呈現(xiàn)為局灶性或大片邊界清晰、弱衰減、均一的低信號圖像。結(jié)節(jié)樣鈣化表現(xiàn)為高密度的不均勻信號。OCT能準確顯示淺層鈣化的厚度，優(yōu)于IVUS［23］。近紅外線不存在聲影效應(yīng)，可穿透鈣化進行成像，可準確識別內(nèi)膜和中膜鈣化，并精確測量其面積、體積、厚度、深度及角度等，這在病理學(xué)研究中已經(jīng)得到證實［24］。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，IVUS可檢測到的鈣化病變中，有13.2%的病變在OCT上看不到或者鈣化病變的最大弧度被低估了，這主要是由于OCT掃描表淺斑塊時產(chǎn)生衰減所致，這對鈣化病變的評估會產(chǎn)生影響。OCT穿透性有限，組織穿透深度約2 mm，因此，無法評估冠狀動脈管壁深部的鈣化和脂質(zhì)后方的鈣化。

3.2 非侵入性檢查方法

3.2.1 計算機斷層掃描（computed tomography，CT） CT是檢測CAC最重要的無創(chuàng)性工具，鈣化在CT上表現(xiàn)為高密度影。鈣化評分，主要是Agatston評分，已經(jīng)被用來預(yù)測無癥狀和有癥狀人群的未來心血管事件的相對風(fēng)險［25］。Agatston評分是包括總的鈣化面積和最大鈣化密度（＞130 Hu）的所有鈣化病變的總分。從CAC到發(fā)生心血管事件的過程是循序漸進的，Agatston評分也可用于對未來冠狀動脈事件進行危險分層。大多數(shù)指南都推薦CAC評估，以改善適當選擇的無癥狀個體的臨床風(fēng)險預(yù)測，特別是那些中等Framingham風(fēng)險評分為5%～20%的人群［26］。一項應(yīng)用CT檢測冠狀動脈斑塊鈣密度（標準CAC Agatston評分）與出現(xiàn)心血管事件的研究發(fā)現(xiàn)，盡管CAC體積與CHD和心血管風(fēng)險呈正相關(guān)且獨立相關(guān)，但是在任何CAC體積水平上，CAC密度與CHD和心血管風(fēng)險呈負相關(guān)且顯著相關(guān)［27］。同樣，CAC病變的數(shù)量及其形態(tài)增強了風(fēng)險預(yù)測能力。這些數(shù)據(jù)表明CAC評分系統(tǒng)還需要進一步的完善。

3.2.2 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）18F-氟化鈉（18F-sodium fluoride，18F-NaF）是一種PET示蹤劑。18F-NaF可以定位到特定的冠狀動脈斑塊，PET可在個體的基礎(chǔ)上識別易損斑塊和罪犯病變。Dweck等［28］通過測量CAC評分和18F-NaF的攝取，發(fā)現(xiàn)那些既往有心血管事件、患有心絞痛、高Framingham風(fēng)險評分的患者更可能存在代謝活躍的血管鈣化；然而，鈣化評分＞1000分的患者沒有明顯的18F-NaF攝取，表明18F-NaF攝取與代謝更活躍的鈣化斑塊和進展中的微鈣化有關(guān)。18F-NaF有望成為識別高危人群和簡化CAC評分的有效手段。

4 CAC 與斑塊的穩(wěn)定性

根據(jù)目前研究人群的不良結(jié)局，CAC是一個比目前所認識的風(fēng)險因素或所發(fā)明的風(fēng)險方程能更好地預(yù)測未來事件的標志。然而，目前尚不清楚這是否與作為事件來源的鈣化斑塊本身相關(guān)，CAC的存在是否預(yù)示著斑塊的不穩(wěn)定或穩(wěn)定。

一般來說，點狀鈣化可能預(yù)示著斑塊不穩(wěn)定，而重度鈣化與整體斑塊負荷相關(guān)。一項IVUS研究顯示 ，與非鈣化斑塊相比，點狀鈣化與斑塊體積的進展相關(guān)，而重度鈣化斑塊體積變化不明顯［29］。在一項登記了300例接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的穩(wěn)定型CHD患者中，使用OCT研究了點狀鈣化與斑塊微結(jié)構(gòu)及斑塊易損性之間的關(guān)系，在有點狀鈣化和沒有點狀鈣化的非罪犯病變斑塊中，39.6%的非罪犯富脂斑塊中存在點狀鈣化，與沒有點狀鈣化的病變相比，非罪犯病變的脂質(zhì)斑塊中具有更薄的纖維帽、更大的脂質(zhì)負荷和更多的微通道［30］。值得一提的是薄纖維帽（thincap fi broatheroma，TCFA）內(nèi)的微鈣化，有學(xué)者將纖維帽破裂歸因于纖維帽內(nèi)的微鈣化［31］?？赡芤驗槲⑩}化在纖維帽內(nèi)充當應(yīng)力點，易于破裂。在Amano等［22］的研究中發(fā)現(xiàn)，點狀鈣化組有更多的TCFA，斑塊負荷在70%或以上，最小管腔面積在4.0 mm2及以下，并且點狀鈣化與高壞死核心/致密鈣化值相關(guān)。這似乎意味著點狀鈣化與斑塊易損相關(guān)。在一項尸檢研究中 ，對17例死于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的510個冠狀動脈節(jié)段和15例非心原性死亡的450個冠狀動脈節(jié)段進行比較，發(fā)現(xiàn)AMI患者有鈣化病變的節(jié)段占47%，而對照組有鈣化病變的節(jié)段占24.5%，且AMI患者的鈣化面積更大［32］。另外，不穩(wěn)定斑塊的鈣化程度明顯低于穩(wěn)定斑塊，鈣化程度與纖維帽炎癥反應(yīng)呈負相關(guān)，但在多因素分析中，鈣化未被確立為不穩(wěn)定斑塊的獨立決定因素。一項納入了293例冠心病患者的研究［33］，用冠狀動脈微鈣化灶活動性（coronary microcalcifi cation activity，CMA）確定18F-NaF攝取情況，其中203例（69%）患者的冠狀動脈18F-NaF活性增加（CMA評分＞0），致死性或非致死性心肌梗死事件只出現(xiàn)在冠狀動脈18F-NaF活性增加的患者中，即203例CMA＞0的患者中20例發(fā)生事件，90例CMA=0的患者中無事件發(fā)生（P＜0.001） ，該研究提示，冠狀動脈病變中的微小鈣化灶預(yù)示著斑塊的不穩(wěn)定性。這些實驗強化了這樣的觀點，即點狀鈣化與斑塊易損性和進展相關(guān)。

5 鈣化標志物

現(xiàn)已認識了一部分鈣化標志物，如MGP、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）、正五聚蛋白-3（pentraxin 3，PTX-3）與胎球蛋白-A等。在一項對115例疑似CHD患者的研究中，使用電子束CT測量的CAC嚴重程度隨著血清MGP水平的降低而增加［34］。ALP在冠狀動脈中層鈣化的平滑肌細胞中高表達。CA19-9水平與動脈硬化和CAC呈正相關(guān)［35］。在透析患者中，PTX-3水平增加，而胎球蛋白-A水平下降，并與血管鈣化相關(guān)［36］。這些標志物都與CAC有關(guān)，但目前這些研究選定的人群不同，在臨床實踐中這些標志物是否有臨床價值，目前尚無定論。

6 鈣化病變的治療

盡管CAC的預(yù)后較差，但目前沒有藥物可以有效治療CAC。然而，針對鈣化機制的一些靶向藥物可能會有治療價值。

目前有很多關(guān)于他汀類藥物對CAC作用的研究，但結(jié)果并不一致。最初懷疑他汀類藥物可以防止血管鈣化。然而，大規(guī)模的研究表明，他汀類藥物可能促進血管鈣化［37］。Puri等［38］研究證實，他汀類藥物可以促進冠狀動脈鈣的沉積，此外，他汀類藥物可以改變微鈣化的結(jié)構(gòu)，使其融合和變得致密，這可以解釋他汀類藥物使斑塊更穩(wěn)定的原因。

雙膦酸鹽可能成為治療血管鈣化的潛在藥物。一項來自MESA隊列患者的研究表明，雙膦酸鹽可以減少65歲以上女性的CAC，但對于小于65歲的女性會增加CAC［39］。Kawahara等［40］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用依替膦酸鈉和阿托伐他汀比單獨使用阿托伐他汀在減少主動脈動脈粥樣硬化方面具有更好的效果。

MGP可能是新的治療靶點，使用維生素K1或維生素K2可以增加MGP的分泌。這種代謝途徑是目前血管鈣化領(lǐng)域最熱門的研究課題。有一些研究，目前正在腎功能正?；蚴軗p的患者中進行，以測試維生素K激動藥對血管鈣化的影響［41］。

地諾單抗是一種抗核因子κB受體活化因子配體的人單克隆抗體，類似于骨保護素的作用。地諾單抗作為潛在的血管鈣化抑制藥，在體外研究中已被證實可明顯抑制血管鈣化的發(fā)生［42］。

PCI是處理鈣化病變的重要手段。由于需要球囊擴張和置入支架，因此，出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險增大，如夾層、血栓形成和再狹窄等。目前涌現(xiàn)出一些處理鈣化病變的新技術(shù)，例如切割球囊或鈣化旋磨術(shù)。然而，這些技術(shù)并未顯現(xiàn)出可以降低支架再狹窄或主要不良心血管事件的能力［43］。IVUS與OCT在CAC的PCI中具有明顯的優(yōu)勢，對鈣化病變行IVUS或OCT檢查將影響手術(shù)策略，并可以判斷支架置入的即時效果。

7 討論

CAC是冠狀動脈事件的一項預(yù)測因子，并且是發(fā)生動脈粥樣硬化并發(fā)癥的危險因素。血管鈣化的自然進程與動脈粥樣硬化斑塊的演變有關(guān)，復(fù)雜的鈣化過程，包括主動和被動機制也正在逐漸被認識。伴隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我們不僅可以認識到鈣化病變，而且對鈣化病變是否處于穩(wěn)定狀態(tài)有了更深刻的理解。但由于CAC的預(yù)后較差，PCI手段有限且預(yù)后一般，因此應(yīng)更加全面地認識鈣化病變，并研究新的治療方法，以預(yù)防血管鈣化的發(fā)生及其引起的心臟事件。