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    高氧對腫瘤細胞生物學(xué)特性影響的研究進展

    2020-01-09 06:59:47李琴山楊瀚林李夢醒陳志華
    中日友好醫(yī)院學(xué)報 2020年6期
    關(guān)鍵詞:高氧膠質(zhì)瘤敏感性

    李琴山,楊瀚林,楊 娟,李夢醒,陳志華

    (1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 貴州省產(chǎn)前診斷中心,貴州 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)院,貴州 550004;3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,貴州 550004;4.中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所,北京 100029)

    惡性腫瘤是世界性衛(wèi)生難題,全球每年由惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡病例約960 萬例[1],我國約229.6 萬例[2],因此,探討惡性腫瘤的發(fā)病機制,探尋腫瘤治療的新方法,已經(jīng)成為腫瘤生物學(xué)家的首要任務(wù)。氧是人類賴以生存的重要物質(zhì),在機體各種生理過程中發(fā)揮重要作用。高氧常用于缺氧/缺血性疾病治療,也是急診常用治療手段之一[3]。但高氧會誘導(dǎo)細胞合成大量活性氧 (reactive oxygen species,ROS),破壞細胞氧化還原穩(wěn)態(tài),對細胞造成損傷,發(fā)生高氧血癥、免疫功能障礙,對患者肺、腦、心、腎、眼等器官產(chǎn)生毒性,導(dǎo)致死亡率上升[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn),高氧對腫瘤細胞具有負性調(diào)控作用,可能成為腫瘤治療的新靶點。本文就高氧對腫瘤細胞凋亡、細胞免疫逃逸、腫瘤細胞干性及治療敏感性方面進行綜述。

    1 氧氣與腫瘤細胞

    人體正常組織氧濃度大多處于3.4%~6.8%[5],氧濃度≤2%被定義為組織缺氧。腫瘤細胞因處于高代謝、快速增殖的狀態(tài),其對氧氣的消耗量遠大于周圍間質(zhì)血管的供應(yīng)。大多數(shù)腫瘤組織的氧濃度處于0.3%~1.8%[5]。研究發(fā)現(xiàn),高氧(常壓下氧濃度>21%)可促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲/遷移能力、抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫抑制,高氧對腫瘤治療具有重要臨床意義[6,7]。

    2 高氧促進腫瘤細胞凋亡

    凋亡是細胞程序性死亡的過程,對清除衰老細胞,維持機體正常功能起非常重要的作用。但在環(huán)境、遺傳等多因素作用下,腫瘤細胞常表現(xiàn)出增殖失控、凋亡失衡的生物學(xué)特性。靶向腫瘤細胞發(fā)生凋亡,抑制其增殖,一直是腫瘤學(xué)研究的熱點。研究指出,高氧可促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡,對腫瘤治療具有重要意義。Stuhr 等發(fā)現(xiàn)[8],在神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中,100% O2顯著抑制腫瘤生長,高氧治療后,腫瘤中心平均血管密度降低,且腫瘤血管直徑也顯著減少;在二甲基苯蒽誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌模型中,100% O2可顯著降低腫瘤平均血管密度,并增加了乳腺癌細胞的凋亡率。Wang 等[9]將CD133+CD15+NESTIN+膠質(zhì)瘤干細胞分別培養(yǎng)于1%、21%、95% O2條件下,發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的凋亡水平表現(xiàn)出差異。在1%O2、21% O2條件下,腫瘤細胞凋亡水平較低;而處于95% O2條件下的腫瘤細胞凋亡水平高,提示此氧濃度能促進細胞凋亡;Kim 等[6]以95% O2處理肺癌細胞后,細胞活力、集落形成能力、遷移和侵襲能力均降低;但是以上述高濃度氧氣處理正常組織細胞后,正常組織細胞的細胞活力等沒有受到顯著影響,高氧可能通過促進細胞產(chǎn)生大量ROS 而促進腫瘤細胞凋亡。Lee 等[6]還發(fā)現(xiàn),以前述高濃度氧氣處理腫瘤細胞后,其細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化水平下降,c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化水平上升,提示高氧可能通過JNK/ERK 信號通路促進腫瘤細胞凋亡。同時,與未經(jīng)過前述高濃度氧氣處理的腫瘤細胞相比,高氧處理后的腫瘤細胞停滯于G0/G1 期的比例顯著降低。

    3 高氧抑制腫瘤細胞免疫逃逸

    腫瘤免疫逃逸是腫瘤細胞通過喪失抗原性、喪失免疫原性、通過腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用[10,11]等機制逃逸機體免疫系統(tǒng)的識別、殺傷,使腫瘤細胞在體內(nèi)迅速增殖、轉(zhuǎn)移。如何抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸,一直是學(xué)者關(guān)注的重點。

    研究發(fā)現(xiàn),高氧可抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。Sethumadhavan 等[12]發(fā)現(xiàn),給予60% O2治療后,可促進腫瘤細胞重新表達MHC、TAP2、LPM2、LMP7 等免疫系統(tǒng)抗原呈遞關(guān)鍵物質(zhì),使腫瘤細胞可被免疫系統(tǒng)識別、殺傷,抑制其發(fā)生免疫逃逸。Hatfield 等[13]發(fā)現(xiàn),60% O2可緩解腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài),降低細胞外腺苷濃度,緩解腺苷對腫瘤T 細胞的抑制作用。同時,前述氧濃度可促進CD8+T 細胞向腫瘤細胞浸潤,促進CD8+T 細胞對腫瘤發(fā)揮殺傷作用;促進調(diào)節(jié)性T 細胞表達,抑制腫瘤發(fā)生免疫逃逸;促進腫瘤細胞表達促炎細胞因子,抑制TGF-β 等免疫抑制分子的表達。

    4 高氧抑制腫瘤細胞干性

    腫瘤干細胞是一類具有自我更新、多向分化、致瘤性強、常對多種治療藥物耐藥的惡性腫瘤細胞群體,在腫瘤復(fù)發(fā)、放/化療抵抗中起重要作用[14]。如何靶向治療腫瘤干細胞,以期徹底根治腫瘤,成為了學(xué)者研究的重要問題。研究發(fā)現(xiàn),高氧可以抑制腫瘤細胞干性,發(fā)揮治療作用。Wang 等[6]發(fā)現(xiàn),給予95% O2可抑制膠質(zhì)瘤干細胞表達CD133、CD15、NESTIN 等干細胞標志物,并促進分化標志物GFAP 表達,促進膠質(zhì)瘤干細胞分化;此高濃度氧氣還可通過抑制膠質(zhì)瘤干細胞中ATP 結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白G2、O6- 甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)等化療抗性相關(guān)蛋白的表達,提高膠質(zhì)瘤細胞對替莫唑胺(TMZ)的敏感性。在結(jié)腸癌模型中,Wang 等[15]發(fā)現(xiàn),予以60% O2治療可抑制粒細胞髓樣抑制細胞(G-MDSCs)分泌外泌體,抑制其通過缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1α)依賴途徑促進結(jié)腸癌細胞獲得干性。

    5 高氧提高腫瘤細胞對放療、化療的敏感性

    放療、化療和手術(shù)是目前最常用、最有效的腫瘤治療手段。但放/化療易導(dǎo)致免疫功能低下、消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)、肝腎功能毒性反應(yīng)、心臟功能毒性反應(yīng)、骨髓抑制等副作用,且部分腫瘤細胞可通過DNA 損傷、缺氧腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)、細胞周期阻滯、表達ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體蛋白等多種機制對放/化療產(chǎn)生抵抗,逃逸藥物殺傷[16]。因此,改善腫瘤放/化療抵抗具有重要臨床意義。

    高氧可提高腫瘤細胞放療敏感性,提高放療對腫瘤的治療效果。Clarke 等[17]研究發(fā)現(xiàn),與單獨使用放療相比,放療前給予100% O2處理后,可顯著提高放療對膠質(zhì)母細胞瘤殺傷作用,表明高氧提高了腫瘤對放療的敏感性。Yahara 等[18]發(fā)現(xiàn),對膠質(zhì)母細胞瘤患者給予增強放療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)+100% O2治 療后,患者2年平均生存率達到22.1 個月,高于膠質(zhì)母細胞瘤常規(guī)療法患者的2年平均生存率14.6 個月,提示高氧提高了放療對腫瘤的殺傷作用,并提高了患者生存率。Tao等[19]發(fā)現(xiàn),在已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的腫瘤患者中,100% O2+放療的有效率(95.3%)顯著高于單純放療的有效率(67.4%)。高氧治療后顯著降低了患者骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表達,高氧可抑制OPN、MMP-9 表達、提高腫瘤對化療敏感性。

    高氧也可改善腫瘤細胞化療抵抗情況:Lee 等[20]發(fā)現(xiàn),40% O2可促進多形膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng),提高多形膠質(zhì)母細胞瘤細胞對替莫唑胺的敏感性;Mast 等[21]發(fā)現(xiàn),與單獨使用紫杉醇治療相比,100%O2+紫杉醇聯(lián)合治療可顯著降低三陰性乳腺癌模型裸鼠的腫瘤增長速度,提示高氧提高了三陰性乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性。Ohguri 等[22]發(fā)現(xiàn),在自發(fā)性小鼠鱗狀細胞癌模型中,與單獨使用卡鉑治療相比,100% O2+卡帕聯(lián)合治療明顯抑制了腫瘤增殖,提示高氧降低了腫瘤細胞對卡鉑的耐藥性。Wu 等發(fā)現(xiàn)[23],在肝癌模型裸鼠中,與僅使用多柔比星治療相比,97% O2+多柔比星聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤增殖,同時還抑制了腫瘤中I 型膠原蛋白和結(jié)締組織生長因子的表達,減少腫瘤ECM 中膠原沉積,輔助化療藥物到達腫瘤組織。高氧+多柔比星聯(lián)合治療還可以調(diào)節(jié)細胞周期阻滯,減少停滯于G0/G1 期的腫瘤細胞數(shù)量,提高腫瘤細胞對化療藥物敏感性。

    6展望

    高氧對機體是一把 “雙刃劍”,在治療中需要謹慎使用。例如,2018年發(fā)表于Lancet 的一篇回顧性研究指出[24],對于血氧飽和度正常的患者,給予不必要的高氧治療患者死亡率增加;Ruggiu 研究也指出[25],高氧治療一定程度上也可能增加了ICU 患者的死亡率。腫瘤細胞中,高氧誘導(dǎo)產(chǎn)生大量ROS 并對腫瘤發(fā)揮殺傷作用,抑制腫瘤細胞增殖,通過提高腫瘤細胞ROS 水平而發(fā)揮抗癌作用的藥物已用于臨床治療[26]。目前已發(fā)現(xiàn),高氧對腫瘤細胞干性、免疫逃逸、化療抵抗、凋亡逃逸等多方面產(chǎn)生了抑制作用,但高氧在腫瘤中產(chǎn)生的影響還有很多問題亟待解決:它是否還通過其他機制影響腫瘤細胞增殖; 在特定高氧濃度下,是否可以促進腫瘤細胞增殖發(fā)育;在不損傷正常細胞的前提下,如何選擇合適的氧濃度治療腫瘤等。在腫瘤發(fā)生及防治中,高氧的研究將成為新的熱點和方向。

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