冠狀病毒對(duì)生殖系統(tǒng)的影響

劉貴中 白文俊 牛遠(yuǎn)杰

1. 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科（天津 300211）；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）；3. 天津市津南醫(yī)院泌尿外科（天津 300350）

流感每年都會(huì)有流行，只是病毒類型不同，病毒變異小則小流行，變異大則大流行。冠狀病毒屬于正鏈RNA 病毒，容易發(fā)生變異，病毒的自然變異過程非常緩慢，但這種變異通過外界理化因素強(qiáng)烈刺激而加快，如TMPRSS2 可顯著促進(jìn)冠狀病毒侵入細(xì)胞能力，增強(qiáng)其感染能力[1]。歷史上共發(fā)生過三次冠狀病毒大流行，分別是2003年 的SARS、2012年的MERS 和2020年的新型冠狀病毒肺炎。

一、病毒的傳播與擴(kuò)散

病毒由核酸分子和蛋白質(zhì)構(gòu)成，沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，無法獨(dú)立生存，必須寄宿于宿主。病毒通過吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放等步驟進(jìn)入人體細(xì)胞并完成增殖活動(dòng)[2]。冠狀病毒屬于β 屬的冠狀病毒，直徑約125nm[3]，冠狀病毒通過表面的刺突蛋白識(shí)別宿主的細(xì)胞，通過ACE2 受體[4]與機(jī)體細(xì)胞膜融合，是病毒侵染人體的關(guān)鍵步驟[5,6]。

冠狀病毒自然宿主是蝙蝠，通過中間宿主如駱駝、果子貍、穿山甲等感染人類[1,7]，并可以在病源動(dòng)物和人類之間發(fā)生直接或間接的傳播[8]。冠狀病毒受體ACE2在氣管粘膜和肺泡上皮細(xì)胞大量表達(dá)，通過呼吸道飛沫傳播，病毒入侵呼吸道并在粘膜上皮增殖，局部組織破壞，大量病毒釋放入血形成病毒血癥。ACE2 也在腎臟、胃腸道和睪丸等組織呈高表達(dá)[9，10]，通過血行播散途徑可能感染上述器官。

有研究發(fā)現(xiàn)[11]人類睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)ACE2，病毒侵犯生殖系統(tǒng)主要通過血行播散，極少通過淋巴系統(tǒng)傳播或精道系統(tǒng)逆行感染。如果睪丸的新型冠狀病毒滴度高、致病性強(qiáng)，病毒與睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞ACE2 受體結(jié)合，炎癥因子過度活化，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，血睪屏障遭到大量破壞，才有可能發(fā)生病毒性睪丸炎。但臨床上事實(shí)并非如此，截止到發(fā)稿前，國(guó)內(nèi)報(bào)道85337 例確診新冠感染病例中，無一例明確的新型冠狀病毒感染致病毒性睪丸炎發(fā)生的確切報(bào)道。

二、病毒性睪丸炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

病毒性睪丸炎青少年多見，其發(fā)生發(fā)展與以下因素密切相關(guān)：1.局部器官的病毒數(shù)量與活力；2. 靶器官受體數(shù)量與活化程度；3.發(fā)病期間是否有睪丸的腫脹疼痛以及血睪屏障的完整性；4.是否有明顯的全身中毒癥狀，如寒戰(zhàn)高熱等。青少年男性，尤其是青春期發(fā)育的男童，血睪屏障發(fā)育不成熟，支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整，由于缺少血睪屏障的保護(hù)作用，病毒感染后容易播散至睪丸，誘發(fā)病毒性睪丸炎，這也是青少年病毒性睪丸炎多見的主要原因。兒童對(duì)冠狀病毒普遍易感，因其不成熟的生理狀況，更需加強(qiáng)防護(hù)[12]。

病毒性睪丸炎以腮腺炎病毒感染多見，柯薩奇病毒、腸病毒、水痘帶狀皰疹病毒等導(dǎo)致病毒性睪丸炎臨床少見，單側(cè)睪丸受累發(fā)生少精子癥，雙側(cè)睪丸受累常導(dǎo)致無精子癥，嚴(yán)重少精子癥或無精子癥通過顯微睪丸取精術(shù)解決生育需求成功率高[13，14]。典型病例多有腮腺炎病史，如面部紅腫疼痛、發(fā)熱等癥狀，發(fā)病數(shù)日后出現(xiàn)睪丸腫脹疼痛，查體可觸及單側(cè)或雙側(cè)的睪丸腫大，伴有壓痛，附睪腫脹壓痛不明顯；血白細(xì)胞正?；蛟龆?，尿常規(guī)基本正常； 超聲檢查睪丸組織彌漫性增大，血流豐富，附睪部位炎癥不明顯，注意與睪丸扭轉(zhuǎn)鑒別[15-17]，警惕睪丸壞死的發(fā)生[18]。

三、冠狀病毒感染與性激素變化

冠狀病毒是否導(dǎo)致病毒性睪丸炎目前缺乏直接的客觀證據(jù)，研究[20]發(fā)現(xiàn)雄激素和高水平的雌激素對(duì)免疫相關(guān)性睪丸損害有很好的保護(hù)作用，有學(xué)者對(duì)新冠肺炎患者進(jìn)行性激素檢測(cè)[19]，發(fā)現(xiàn)促黃體生成素和催乳素水平升高，而睪酮和卵泡刺激素相對(duì)降低。睪酮減低可能會(huì)增加病毒性睪丸炎的風(fēng)險(xiǎn)或加重免疫相關(guān)性睪丸損害。新型冠狀病毒肺炎患者性激素的變化與冠狀病毒感染后的應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，這種應(yīng)激狀態(tài)下的性激素變化是一過性的，通過自身性腺軸調(diào)控可以恢復(fù)，其對(duì)生精功能的影響微乎其微。

SARS 和MERS 病例中兩性之間存在差別[21,22]，女性兩個(gè)X 染色體會(huì)增強(qiáng)免疫活性，免疫細(xì)胞的激活水平高于男性，雙等位基因的表達(dá)導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強(qiáng)對(duì)病毒感染的抵抗力[23]，女性感染者通常產(chǎn)生較高水平的抗體，而這些抗體在循環(huán)系統(tǒng)保留時(shí)間較長(zhǎng)，而男性的感染率和嚴(yán)重性均高于女性。雌性類固醇激素有更好的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)冠狀病毒感染有很好的保護(hù)作用，女性冠狀病毒感染后損害較輕[24-26]，而男性感染者致死率高于女性[27,28]，實(shí)驗(yàn)證明卵巢切除術(shù)后或ER 拮抗劑治療會(huì)增加死亡率，而男性性腺切除術(shù)后不會(huì)改變疾病的預(yù)后[24]。

四、冠狀病毒與病毒性睪丸炎

冠狀病毒感染是否導(dǎo)致病毒性睪丸炎存在爭(zhēng)議。趙景民[29-31]等對(duì)SARS-CoV 部分致死病例尸體解剖發(fā)現(xiàn)睪丸曲細(xì)精管及間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)冠狀病毒顆粒；梅順利[32]等認(rèn)為SARS-CoV 能夠引起睪丸組織直接病毒感染；2007年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)[33]，病理描述睪丸生精小管增厚、纖維化，生精上皮壞死、脫落，睪丸中幾乎未見精子，結(jié)論是SARS 導(dǎo)致男性患者并發(fā)睪丸炎；文獻(xiàn)[34]報(bào)道睪丸炎是SARS 的并發(fā)癥，6 例尸體解剖病理顯示生精細(xì)胞破壞，生精小管幾乎未見精子，但通過原位雜交未在睪丸標(biāo)本中檢測(cè)到SARS 病毒基因組序列。

冠狀病毒通過血行播散影響呼吸系統(tǒng)以外的器官，由于血睪屏障保護(hù)及阻隔作用，致使冠狀病毒很難通過血睪屏障[35]，新冠感染病例精液中未檢測(cè)到新型冠狀病毒，不會(huì)發(fā)生性傳播[36]。推測(cè)冠狀病毒感染致死病例睪丸損害與免疫應(yīng)答損傷有關(guān)，損傷機(jī)制為巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)，輔助機(jī)體清除病毒，過度活化誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，加重組織免疫損傷[37,38]，腫瘤壞死因子-α促進(jìn)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放介質(zhì)導(dǎo)致血管增生，成纖維細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)組織纖維化，影響精子活力[39,40]。

成人呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭是SARS、MERS 和新型冠狀病毒感染致死病例的主要原因[41-43]，MERS-CoV 感染致死率最高，死亡率34.4%[44]。新型冠狀病毒感染致死病例絕大多數(shù)是危重癥型，與SARS相比，新冠病毒致死病例檢測(cè)到雙肺彌漫性肺泡損傷，間質(zhì)炎性浸潤(rùn)以淋巴細(xì)胞為主，伴有細(xì)胞纖維粘液樣滲出物，沒有明顯的核內(nèi)或胞漿內(nèi)病毒包涵體，流式細(xì)胞分析外周CD4+和CD8+T 細(xì)胞高度激活，但數(shù)量明顯減少，表明新冠病毒感染后期有嚴(yán)重的免疫損傷，而并非病毒直接破壞[45]。

重癥新型冠狀病毒感染男性患者是否合并有免疫損傷或性腺軸失調(diào)導(dǎo)致睪丸生精功能受損，有待于進(jìn)一步臨床觀察驗(yàn)證。絕大多數(shù)新型冠狀病毒感染的輕型病例或無癥狀感染者，不會(huì)發(fā)生病毒性睪丸炎，即使有少量病毒發(fā)生逃逸，憑借強(qiáng)大的血睪屏障阻隔，也不會(huì)致病。筆者的觀點(diǎn)認(rèn)為，新型冠狀病毒流行期間，如果患者沒有明顯的睪丸腫痛病史，不會(huì)出現(xiàn)睪丸萎縮，也不會(huì)有不可逆的睪丸生精功能損害。

五、生殖系統(tǒng)保護(hù)

人群對(duì)新型冠狀病毒普遍易感，做好居家隔離，減少人員聚集。預(yù)防新型冠狀病毒感染是首要任務(wù)，須佩戴口罩、勤洗手、勤通風(fēng)、避免人群聚集[46]。生殖系統(tǒng)的保護(hù)主要強(qiáng)調(diào)保護(hù)重點(diǎn)人群，尤其是對(duì)青少年和有生育需求男性的保護(hù)。新冠病毒感染者早期應(yīng)用有效的抗病毒藥物，如利巴韋林、干擾素、Lopinavir（洛匹那韋）和Remdesivir（瑞德西韋）[47,48]，有利于生殖系統(tǒng)保護(hù)，避免誘發(fā)病毒性睪丸炎。疫情期間，加強(qiáng)體育鍛煉、規(guī)律作息、改善營(yíng)養(yǎng)，提高機(jī)體免疫力是關(guān)鍵,期待最有效的特異性預(yù)防疫苗的研發(fā)成功，防止冠狀病毒的復(fù)燃及再傳播[49,50]。