急性心腎綜合征生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

樊超男，李榮山

心腎綜合征(CRS)的概念在2005年由荷蘭學(xué)者首次提出。2008年意大利學(xué)者Ronco等[1]根據(jù)心腎綜合征的病因及病理生理機(jī)制進(jìn)一步劃分為5種亞型，Ⅰ型：急性心腎綜合征；Ⅱ型：慢性心腎綜合征；Ⅲ型：急性腎心綜合征；Ⅳ型：慢性腎心綜合征；Ⅴ型：繼發(fā)性心腎綜合征。Ⅰ型心腎綜合征(CRSⅠ)是由急性心功能障礙[如急性失代償性心力衰竭(ADHF)、急性冠脈綜合征(ACS)等]引起的急性腎損傷(AKI)。相關(guān)研究顯示，ADHF住院病人中AKI的發(fā)生率為27.0%～47.6%[2]，ACS后AKI的發(fā)生率為12.0%～37.0%[3]。此外，心臟手術(shù)后也可發(fā)生CRSⅠ[4]，且CRSⅠ與病人住院時(shí)間、再住院率、進(jìn)展到4～5期慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的增加有關(guān)[5]。傳統(tǒng)的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于血清肌酐和尿量的變化[6]。然而，腎損傷48～72 h后血清肌酐才會(huì)發(fā)生明顯變化，常導(dǎo)致AKI和CRSⅠ的診斷延遲。這些局限性促使新興生物標(biāo)志物的不斷開(kāi)發(fā)，作為CRSⅠ早期診斷的重要工具，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的CRSⅠ相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物主要包括心肌肌鈣蛋白、B型利鈉肽(BNP)、可溶性ST2(sST2)、降鈣素原、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、胱抑素C(CysC)、白介素-18(IL-18)、腎損傷因子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄苷酶(NAG)等。這些生物標(biāo)志物在CRSⅠ的早期診斷、病情評(píng)估、預(yù)測(cè)治療效果等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

1 心臟損害的生物標(biāo)志物

1.1 心肌肌鈣蛋白 心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)作為心肌細(xì)胞收縮器的組成部分，是心肌損傷和梗死的特異性生物標(biāo)志物[7]。cTnT和cTnI與失代償性心力衰竭后心室重構(gòu)相關(guān)，并隨著心力衰竭的進(jìn)展和死亡率的上升而增加[8]。cTnT和cTnI可預(yù)測(cè)心力衰竭病人的預(yù)后，對(duì)病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層[9]。在慢性腎臟疾病(CKD)病人中，由于腎臟排泄減少，常導(dǎo)致cTnT和cTnI水平升高[10]。cTnT和cTnI水平升高與心肌損傷、心室肥厚、失代償性心力衰竭和CKD有關(guān)[11]。相關(guān)研究表明，cTnT和cTnI不僅可以預(yù)測(cè)普通人群的住院率和死亡率，還可預(yù)測(cè)輕度至中度CKD和終末期腎病(ESRD)病人心血管死亡率[12]。

1.2 BNP BNP主要由心肌細(xì)胞釋放，具有利尿、利鈉、舒張血管和心臟保護(hù)作用。目前廣泛用于失代償性心力衰竭的診斷。心力衰竭病人由于心室容積和壓力超負(fù)荷，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度活化，BNP代償性釋放。有研究表明，BNP與AKI和ST段抬高型心肌梗死病人6個(gè)月死亡率相關(guān)[13]。BNP和N-末端B型利鈉肽(NT-proBNP)作為心力衰竭的兩種首選生物標(biāo)志物，在心力衰竭病人中升高，其升高有助于評(píng)估病人預(yù)后并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層[14]。BNP和NT-proBNP預(yù)測(cè)預(yù)后的能力優(yōu)于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，包括年齡、NYHA分級(jí)、心室擴(kuò)張、腎功能不全、去甲腎上腺素、腎素、血管緊張素、醛固酮、內(nèi)皮素等神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)[15]。BNP還可用來(lái)指導(dǎo)治療并評(píng)估治療效果，有研究顯示，BNP引導(dǎo)的治療可以降低心力衰竭病人的全因死亡率[16]。NT-ProBNP對(duì)腎功能的敏感性高于BNP[17]。在ESRD病人中，腎臟可能比心臟發(fā)揮更重要的作用，而在其他CKD病人中，心臟可能比腎臟發(fā)揮更重要的作用，心臟和腎臟對(duì)CRS病人血漿BNP和NT-proBNP水平的影響目前尚不清楚[18-19]。

1.3 ST2 作為白細(xì)胞介素-1受體家族的一員，ST2以兩種不同的形式存在：跨膜受體(ST2L)和可溶性受體(sST2)。有研究表明，血清sST2水平升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭和心肌梗死病人的死亡率以及其他不良后果。Tung等[20]證實(shí)ST2對(duì)ST段抬高型心肌梗死病人AKI具有預(yù)測(cè)作用。相關(guān)研究顯示，sST2與急性心肌梗死病人的血流動(dòng)力學(xué)、左室射血分?jǐn)?shù)、疾病嚴(yán)重程度和不良重構(gòu)顯著相關(guān)，并可預(yù)測(cè)ADHF病人的肺動(dòng)脈壓力和頸靜脈擴(kuò)張[21]。此外，sST2還與CKD的發(fā)展、CKD病人心血管事件以及病人生存率相關(guān)[18]。

1.4 降鈣素原 降鈣素原是激素降鈣素的前體肽，在細(xì)菌感染后降鈣素水平升高。降鈣素原可從兩個(gè)方面進(jìn)行研究：作為心力衰竭的預(yù)后指標(biāo)；作為指導(dǎo)治療的生物標(biāo)志物[22]。炎癥是心力衰竭的重要病理生理因素，可影響心力衰竭病人的預(yù)后。心力衰竭病人血漿降鈣素原水平明顯高于健康受試者，血漿降鈣素原水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原與心力衰竭病人的死亡和再住院有關(guān)[18]。同時(shí)，降鈣素原也可用于指導(dǎo)急性心力衰竭病人有關(guān)抗生素治療的決策，降鈣素原引導(dǎo)的抗生素治療縮短了抗生素治療的時(shí)間，改善心力衰竭病人的預(yù)后[23]。此外，血清降鈣素原水平與AKI有關(guān)，降鈣素原水平的升高表明病人患AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。

2 腎臟損害的生物標(biāo)志物

2.1 NGAL NGAL又稱載脂蛋白-2，是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員之一，分子量為25 kD，NGAL是早期AKI研究中上調(diào)最高、研究最廣泛的生物標(biāo)志物。腎損傷后3 h尿中就可檢測(cè)到NGAL水平升高，6～12 h達(dá)到峰值[24]。在心臟手術(shù)后的成人和兒童中，血清NGAL水平最高的成年病人發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，尿NGAL水平最高的兒童患AKI的風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的4倍[25]。NGAL可作為早期心臟手術(shù)中腎損傷、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后心力衰竭及對(duì)比劑相關(guān)性腎病的生物標(biāo)志物[18]。此外，入院時(shí)血清NGAL水平的升高與ADHF病人腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[26]。NGAL被證明是一種合理的、有前景的AKI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和診斷工具，在ADHF試驗(yàn)中，NGAL與BNP聯(lián)合評(píng)價(jià)，BNP/NGAL高的病人預(yù)后最差，而當(dāng)兩種標(biāo)志物均較低時(shí)，病人生存率較高[18]。

2.2 CysC CysC是由122個(gè)氨基酸組成的分子量為 13 kD的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由體內(nèi)有核細(xì)胞產(chǎn)生并以恒定速率釋放入血，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，幾乎全部被近端腎小管重吸收，后通過(guò)巨噬細(xì)胞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用在近端小管中完全分解代謝。與肌酐不同，CysC不由腎小管分泌[27]。通常在尿液中未發(fā)現(xiàn)顯著數(shù)量的CysC。因此，血清CysC濃度是腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的標(biāo)志，而尿CysC可以反映腎小管損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在成人心臟手術(shù)后6 h，CysC對(duì)AKI的診斷敏感性為71%，特異性為53%[28]。CysC還可早期診斷對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CI-AKI)及預(yù)測(cè)其預(yù)后，薈萃分析表明，CysC可在造影后24 h診斷CI-AKI，早于肌酐24 h，且與ADHF的死亡率相關(guān)[29]。

2.3 KIM-1 KIM-1是一種跨膜糖蛋白，正常腎臟或尿液中檢測(cè)不到，在缺血或腎毒性AKI的近端小管細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)[30]。KIM-1已被證明是近端腎小管損傷的一個(gè)高度敏感和特異的標(biāo)志物，在損傷后2～3 d達(dá)到峰值[31]。與腎功能正常、慢性腎病病人相比，急性腎小管壞死的病人尿液KIM-1(uKIM-1)明顯升高[32]。在接受心臟手術(shù)的兒童和成年病人中，uKIM-1水平對(duì)AKI的診斷AUC與ROC值分別為0.83和0.78[33]。KIM-1在尿液和血漿中均被證明在AKI和CKD中升高，并可作為糖尿病終末期腎病進(jìn)展的預(yù)后指標(biāo)[34]。KIM-1的升高發(fā)生在腎損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)，因此，該生物標(biāo)志物的潛在優(yōu)勢(shì)之一是其對(duì)缺血性腎損傷的明顯特異性和快速檢測(cè)的可用性。KIM-1在心力衰竭病人中升高，與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展、心血管事件和CKD病人的死亡有關(guān)[18]。

2.4 NAG NAG是一種分子量為140 kD的溶酶體酶，主要存在于近端腎小管，其分子量較高，不能被腎小球?yàn)V過(guò)。腎損傷時(shí)，尿液中NAG活性增加，尿NAG (uNAG)水平升高，且升高水平與腎小管損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)[35]，因此，NAG可作為AKI的生物標(biāo)志物。在對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病人進(jìn)行的1項(xiàng)前瞻性觀察研究中發(fā)現(xiàn)，僅uNAG水平就可預(yù)測(cè)AKI、嚴(yán)重AKI和ICU死亡率，AUCs分別為0.65、0.71和0.79[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，AKI、CKD及心力衰竭病人的NAG水平升高，NAG作為一種生物標(biāo)志物，可識(shí)別普通人群和尿路感染病人的心臟或腎臟功能障礙，并且可以預(yù)測(cè)AKI、CKD及HF病人的預(yù)后[18]。

3 小 結(jié)

CRSⅠ病理生理過(guò)程復(fù)雜，需要綜合心臟、腎臟及系統(tǒng)炎癥等各個(gè)角度、方向的標(biāo)志物去全面考量。早期診斷、早期預(yù)防是改善預(yù)后的關(guān)鍵。各種CRSⅠ生物標(biāo)志物已被發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，提高了對(duì)CRSⅠ的認(rèn)識(shí)，有助于更好地了解病理生理機(jī)制。尋找最佳的CRSⅠ生物標(biāo)志物或最佳的生物標(biāo)志物組合仍在繼續(xù)，未來(lái)的工作需要集中于生物標(biāo)志物的明確識(shí)別和廣泛驗(yàn)證工作，使這些標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中更好地用于早期疾病診斷，以及提高對(duì)進(jìn)展性心力衰竭、腎衰竭、需要腎臟替代治療或死亡風(fēng)險(xiǎn)人群的及時(shí)檢測(cè)、鑒別和風(fēng)險(xiǎn)分層，為未來(lái)的有效治療提供靶點(diǎn)。