不同年齡組乳腺癌超聲特征以及病理、分子分型對照分析

戴超超　顏紅菊　張麗　朱羅茜　包凌云

[摘要] 目的 探討不同年齡組乳腺癌的超聲特征以及病理、分子分型差異性。 方法 回顧性分析2015年1月～2018年12月于浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院行手術(shù)病理證實的乳腺癌病例789例，按年齡分為青年組（<40歲）、中年組（40～59歲）、老年組（≥60歲），分析乳腺癌病灶的超聲、病理及分子分型。 結(jié)果 不同年齡組的非腫塊型病變占比青年組（37.96%）>中年組（19.44%）>老年組（11.65%）。不同年齡組的病理類型均以浸潤性導管癌（Invasive ductal carcinoma，IDC）為主，其中導管原位癌（Ductal carcinoma in situ，DCIS）占比青年組（21.30%）>中年組（16.39%）>老年組（12.41%）。分子分型中Luminal型為多見，HER2過表達、三陰性型（TNBC）少見，不同年齡組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。KI-67陽性率占比青年組（73.15%）>中年組（66.28%）>老年組（54.89%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 青年乳腺癌非腫塊型病變占比、DCIS占比較中老年組高，KI-67陽性率占比較中老年組高，提示預后差。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;超聲特征;病理分型;分子分型

[中圖分類號] R737.9 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0119-03

Comparative analysis of ultrasound features， pathology and molecular typing of breast cancer in different age groups

DAI Chaochao ? YAN Hongju ? ZHANG Li ? ZHU Luoxi ? BAO Lingyun

Department of Ultrasound， Hangzhou First People's Hospital Affiliated to Zhejiang University Medical College， Hangzhou ? 310006， China

[Abstract] Objective To investigate the ultrasound features， pathology and molecular typing differences of breast cancer in different age groups. Methods A total of 789 cases of breast cancer confirmed by surgery and pathology in Hangzhou First People's Hospital Affiliated to Zhejiang University Medical College from January 2015 to December 2018 were analyzed retrospectively. They were divided into the adolescent group（<40 years old）， the middle-aged group（40-59 years old） and the elderly group（≥60 years old） according to age. The ultrasound features， pathology and molecular typing of breast cancer lesions were analyzed. Results The proportion of non-mass lesions in different age groups was the adolescent group（37.96%） > the middle-aged group（19.44%） > the elderly group（11.65%）. Invasive ductal carcinoma（IDC） was the main pathology typing in different age groups， and ductal carcinoma in situ（DCIS） was the adolescent group（21.30%） > the middle-aged group（16.39%） > the elderly group（12.41%）. Luminal type was common in molecular typing， while HER2 overexpression and triple negative type（TNBC） were rare， and there was no significant difference among different age groups（P>0.05）. The positive rate of KI-67 was the adolescent group（73.15%） > the middle-aged group（66.28%） > the elderly group（54.89%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The proportion of non-mass lesions and DCIS in the adolescent breast cancer patients is higher than that in the middle-aged and the elderly patients. Meanwhile， the positive rate of KI-67 is higher than that in the middle-aged and the elderly patients， indicating poor prognosis.

[Key words] Breast cancer; Ultrasound features; Pathology typing; Molecular typing

乳腺癌是中國女性第一高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化。由于中國女性以致密性乳腺為主，乳腺癌的發(fā)病年齡較歐美女性低的特點，大大降低了乳腺X線攝影對乳腺癌診斷的敏感度，超聲在我國是乳腺疾病診斷及乳腺癌篩查的重要影像學方法。因此加強對乳腺癌超聲特征的認識，是提高乳腺癌早期檢出率至關(guān)重要的一步。乳腺癌診斷的金標準是組織病理學，也是臨床治療的依據(jù)。同時多項研究提出乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同分子分型的乳腺癌生物學行為、臨床治療反應存在極大的差異。本文回顧性分析近4年乳腺癌患者的臨床資料，探討不同年齡組乳腺癌特征，以提高對其多方面特征認識，并為臨床治療提供更多的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2018年12月于浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院行手術(shù)病理證實的乳腺癌患者789例，共計801個病灶。納入標準[1]：①女性乳腺癌者;②所有患者均行自動乳腺全容積成像（ABVS）+常規(guī)手持超聲（HHUS）檢查，并具有完整臨床資料，包括病理分型及分子分型的資料者;③首次發(fā)現(xiàn)乳腺癌者。排除標準[2]：①男性乳腺癌者;②既往乳腺惡性腫瘤手術(shù)病史者;③超聲上無明確典型病灶或僅顯示擴張導管者。根據(jù)年齡將其分為青年組[3]（<40歲）、中年組（40～59歲）、老年組（≥60歲）。青年組年齡18～39歲，中位發(fā)病年齡34歲;中年組年齡40～59歲，中位發(fā)病年齡51歲;老年組年齡60～88歲，中位發(fā)病年齡65歲。

1.2 方法

采用西門子Siemens Acuson S2000，三維選用14L5BV探頭，頻率5～14 MHz，對雙側(cè)乳腺進行正中位、外側(cè)位和內(nèi)側(cè)位基本掃查，必要時加行上位或下位掃查，結(jié)束后系統(tǒng)傳輸數(shù)據(jù)至影像數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，獲取相應的乳腺橫切面、矢狀面及三維重建后的冠狀面圖像。二維超聲采用同超聲儀器18L6HD線陣探頭，中心頻率11 MHz。所有圖像的采集及讀片均由有10年以上工作經(jīng)驗的超聲醫(yī)師完成，對病灶進行BI-RADS（乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)）分級。

1.3 觀察指標

1.3.1 超聲分型 ?超聲上將乳腺病灶分為具有占位效應的腫塊型病變以及非腫塊型病變，或者兩者兼有。非腫塊型病變的超聲主要征象分四類[4]：①邊界不清，不具備占位效應的低回聲區(qū);②散在或簇狀分布的微鈣化;③導管病變;④周圍腺體結(jié)構(gòu)扭曲。

1.3.2 免疫組化檢查標準 ?根據(jù)ER、PR和HER2的表達情況大致分為4個分子亞型[5]：（1）Luminal A型[ER（+）和/或PR（+），HER2（-）];（2）Luminal B型[ER（+）和/或PR（+），HER2（+）];（3）HER2過表達型[ER（-）、PR（-）、HER2（+）];（4）三陰性型[ER（-）、PR（-）、HER2（-）]。由于部分病例未行FISH檢測，無明確HER2結(jié)果，故將本組病例分為Luminal 型、HER2過表達及三陰性型（TNBC）3種分子亞型。Ki-67判斷標準[6]：陽性癌細胞計數(shù)≤10%為陰性，10%以上為陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行分析處理，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組乳腺癌2015～2018年分布情況

4年間，來我院就診的乳腺癌患者逐年增加，其中青年組占13.69%（108/789），中年組占53.23%（420/789），老年組占33.08%（261/789），中年組為發(fā)病高峰組。789例共計801個乳腺癌病灶，其中青年組108個，中年組427個，老年組266個。見封三圖3。

2.2 不同年齡組乳腺癌超聲特征、病理分型、分子分型分布情況

乳腺癌超聲特征以腫塊型為主，青年組非腫塊型病變占比37.96%，較其他兩組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。乳腺癌病理分型以IDC為主，青年組DCIS占比21.30%，較其他兩組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.050）。乳腺癌以Luminal型為主，Her2過表達型、TNBC少見，三組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1～3。

2.3 不同年齡組KI-67分布情況

KI-67陽性率青年組最高，中年組次之，老年組最低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。見表4。

3 討論

我國乳腺癌發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤首位[7]，嚴重危害女性健康。超聲對乳腺實體腫瘤的診斷準確度高，其操作簡單、無輻射、價格低廉，患者容易接受，已廣泛應用于乳腺疾病篩查、診斷、隨訪等，成為中國女性首選的影像學檢查。乳腺分子生物學改變是組織病理形態(tài)學的基礎(chǔ)，組織病理形態(tài)學改變又是影像學的基礎(chǔ)。本文旨在對比研究不同年齡組乳腺癌在超聲特征、病理分型、分子分型、KI-67陽性率之間的差異。

乳腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年增高[8]及年輕化趨勢。2000年Gajdos等[9]報道35歲以下青年乳腺癌的發(fā)病率占所有乳腺癌13.8%;本研究結(jié)果顯示，青年組乳腺癌占同期全部乳腺癌的13.69%，高于報道的亞洲青年乳腺癌占比9.5%～12.0%。在老齡化人口逐步擴大的中國，中年組乳腺癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢。Gennari等[10]報道70歲以上老年乳腺癌占歐美所有乳腺癌患者的30.10%，60歲以上占48.10%;本研究結(jié)果顯示，老年組占同期全部乳腺癌的33.08%。

乳腺癌有不同的超聲特征[11-12]，超聲醫(yī)生對腫塊型有良好的識別能力，易忽視非腫塊型病變，特別是以單純鈣化、結(jié)構(gòu)扭曲為特征的病變。隨著超聲技術(shù)不斷發(fā)展，特別是ABVS的出現(xiàn)，圖像的分辨率越來越高，多角度、多切面提供了更多的視覺信息，在乳腺疾病診斷中的價值得到了肯定，提高了無明確占位效應的非腫塊型病變的檢出率，減少漏診率[13-17]。本研究中非腫塊型病變檢出率高，可能與操作醫(yī)生乳腺診斷經(jīng)驗豐富有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，青年組的非腫塊型病變占比高，因此提高非腫塊型病變識別能力，減少漏診，早期手術(shù)治療，可以提高青年乳腺癌患者的生存率。

乳腺癌的病理類型以IDC為主，DCIS次之，本研究結(jié)果顯示，青年乳腺癌的DCIS占比較其他兩組高，非腫塊型病變占DCIS的50%，提高乳腺超聲診療水平，采用更規(guī)范的乳腺篩查，使更多的病患得以早期診斷。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌分子分型以Luminal型為主，Her2過表達型、TNBC少見，不同年齡組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。TNBC與種族、家族史有一定相關(guān)性，內(nèi)分泌治療效果差[18]，尚無明確的靶向治療藥物，Her2過表達型與乳腺癌復發(fā)早、轉(zhuǎn)移率高、預后差相關(guān)。

KI-67蛋白是一種具有蛋白酶性質(zhì)的堿性蛋白質(zhì)，是維持細胞周期的絕對必需物質(zhì)，可作為反映細胞增殖程度的標志物[19]。隨著KI-67 表達增高，遠處器官和/或淋巴結(jié)及遠處器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。Rosa等[20]通過RT-PCR及免疫組化的方法研究發(fā)現(xiàn)，KI-67與ER及PR的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達呈負相關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性密切相關(guān)，并由此提出檢測KI-67可能對判斷腫瘤的預后有較大意義。本研究結(jié)果顯示，青年組、中年組、老年組KI-67陽性率依次降低，說明青年乳腺癌患者的生物學行為惡性程度更高，預后更差。Han等[21]納入16 640例乳腺癌的研究顯示，在青年乳腺癌患者中，年齡每下降1歲，死亡風險增加5%。這是由于不超過35歲的青年乳腺癌與其他年齡階段的乳腺癌相比，可能具有更高的組織學級別、激素受體陰性、高增殖活性及淋巴管侵襲性。

青年乳腺癌與中老年乳腺癌相比，有不同的臨床病理及生物學特點，主要表現(xiàn)在侵襲性強、組織分化差、增值快、預后差等。超聲醫(yī)生應提高對非腫塊型病變的認識，減少疾病的漏診、誤診，特別是對青年患者，首診時不應主觀傾向于良性病變，對多發(fā)病變檢查要全面，不應只滿足于良性病變的診斷，因為早期精準診療能提高患者生存率。

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（收稿日期：2020-05-08）