經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌合并肺不張的臨床效果研究

周韌志　涂軍偉　盛怡俊

[摘要] 目的 探討在非小細(xì)胞肺癌合并肺不張的臨床治療中經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼的臨床應(yīng)用效果。 方法 隨機(jī)選取2018年1～6月期間本院收治的48例非小細(xì)胞肺癌合并肺不張患者為研究對(duì)象。根據(jù)治療方法分為對(duì)照組和觀察組，每組各24例。對(duì)照組患者經(jīng)支氣管鏡125I粒子進(jìn)行植入治療，觀察組患者則在粒子植入治療的同時(shí)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼進(jìn)行治療，觀察并比較兩組患者治療后總體治療效果、生存率、肺復(fù)張情況及CD4+、CD8+水平。 結(jié)果 術(shù)后1個(gè)月，支氣管鏡檢查結(jié)果顯示，觀察組治療有效率（83.3%）明顯高于對(duì)照組（45.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。胸部CT檢查顯示，觀察組肺不張恢復(fù)效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的1年生存率為70.8%（17/24），明顯高于對(duì)照組的41.7%（10/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在非小細(xì)胞肺癌患者合并肺不張的臨床治療中應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡125I植入和甲磺酸阿帕替尼治療能夠有效改善患者的治療效果，延長(zhǎng)生存期，可作為晚期肺癌患者治療的推薦方案。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)支氣管鏡;125I粒子;晚期非小細(xì)胞肺癌;肺不張

[中圖分類號(hào)] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）30-0033-04

The clinical effect of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate on advanced non-small cell lung cancer with atelectasis

ZHOU Renzhi TU Junwei SHENG Yijun

Department of Respiratory Medicine， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical application effect of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate in the clinical treatment of non-small cell lung cancer with atelectasis. Methods Forty-eight patients with non-small cell lung cancer with atelectasis from January to June 2018 were randomly selected as the enrolled sample. According to the treatment method， the patients were divided into control group and observation group， with 24 cases in each group. The control group was treated with 125I particles implantation via bronchoscope， and the observation group was treated with apatinib mesylate in combination with particles implantation. The overall treatment effect， survival rate， lung recruitment and CD4+ and CD8+ levels after treatment between the two groups were observed and compared. Results One month after the operation， the results of bronchoscopy showed that the effective rate of treatment in the observation group（83.3%） was significantly higher than that（45.8%） in the control group（P<0.05）. Chest CT examination showed that the recovery effect of atelectasis in the observation group was significantly better than that in the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ in the observation group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The one-year survival rate of the observation group was 70.8%（17/24）， significantly higher than 41.7%（10/24） in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. Conclusion In the clinical treatment of non-small cell lung cancer patients with atelectasis， the application of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate treatment can effectively improve the treatment effect of patients and prolong survival. It can be used as a recommended program in the treatment for patients with advanced lung cancer.

[Key words] Trans-bronchoscopy; 125I particles; Advanced non-small cell lung cancer; Atelectasis

非小細(xì)胞肺癌是一種最為常見的肺癌類型，在肺癌中占80%，多數(shù)患者在病癥發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，對(duì)患者的臨床治療和預(yù)后均非常不利。近年來，在放療中應(yīng)用放射性粒子，在腫瘤的治療中已經(jīng)得到越來越多的應(yīng)用，且效果較為顯著[1-2]。125I粒子作為一種可植入性粒子，通過放射性照射，能夠有效殺傷腫瘤，從而起到治療的效果[3]。化療作為一種常見的腫瘤綜合治療方式，在非小細(xì)胞肺癌的治療中應(yīng)用廣泛，其療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其臨床應(yīng)用也得到廣泛認(rèn)可[4-7]。而粒子植入治療聯(lián)合化療的報(bào)道目前還不多。本研究選取在我院接受治療的晚期非小細(xì)胞肺癌合并肺不張患者對(duì)其經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療的效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2018年1～6月期間本院收治的48例非小細(xì)胞肺癌合并肺不張患者為研究對(duì)象。經(jīng)病理診斷確診為非小細(xì)胞肺癌，同時(shí)患者肺部CT檢查示肺不張，TNM分期均為Ⅲb～Ⅳ期，凝血功能、肝腎功能、心電圖和血常規(guī)指標(biāo)均正常，同時(shí)均不能耐受手術(shù)，無支氣管鏡檢查顯示的放射性粒子植入的禁忌證[8]。根據(jù)治療方法將受試者分為觀察組和對(duì)照組，每組各24例。對(duì)照組男20例，女4例，年齡40～75歲，平均65.9歲，病程1～3年，平均（1.3±0.2）年;觀察組男19例，女5例，年齡42～76歲，平均65.6歲，病程1～3年，平均（1.2±0.2）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入研究患者對(duì)該研究均知情并簽署知情同意書，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[9]

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確細(xì)胞學(xué)檢查診斷為非小細(xì)胞肺癌者;②經(jīng)X片診斷為肺不張者;③無心、肝、腎功能損害者;④無凝血功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1年內(nèi)出現(xiàn)心腦血管梗死者;②急性間質(zhì)性肺炎者;③瘤體內(nèi)可見空洞者。

1.3方法

對(duì)照組經(jīng)支氣管鏡125I粒子進(jìn)行植入治療，放射性125I粒子由寧波君安藥業(yè)生產(chǎn)，其表面活度為0.8 mCi，半衰期為59.6 d，患者做好常規(guī)的術(shù)前準(zhǔn)備，并簽署相應(yīng)的知情同意書，術(shù)前半小時(shí)進(jìn)行苯巴比妥鈉（廣東邦民制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H4402 1888，規(guī)格：1 mL∶0.1 g）、硫酸阿托品（天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020382，規(guī)格：1 mL∶0.5 mg）、白眉蛇毒凝血酶[錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041730，規(guī)格：1單位（KU）×5支]、鹽酸哌替啶注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42022074，規(guī)格：2 mL∶100 mg）的肌內(nèi)注射和利多卡因（上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H10920107）霧化吸入，并建立良好的心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)血氧飽和度和心率，按照常規(guī)支氣管鏡進(jìn)行操作，并在病灶部位先注入利多卡因進(jìn)行充分麻醉和腎上腺素進(jìn)行止血[10]。結(jié)合CT進(jìn)行定位后，將支氣管鏡送入病變氣道，然后放置125I粒子植入，應(yīng)用軟槍支氣管鏡送入氣道然后尋找腫瘤瘤體部位，將瘤體表面分別做均勻的穿刺點(diǎn)，然后植入軟槍針芯，刺入瘤體表面后進(jìn)行穿刺，外推針芯植入粒子，讓粒子分布間距在約0.8 cm，最好術(shù)后驗(yàn)證和復(fù)查[11]。觀察組患者則在粒子植入治療的同時(shí)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼進(jìn)行治療，甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g×10片），每次服用2片，每天服用1次，并在服藥過程中，密切關(guān)注患者的生命體征，有過敏反應(yīng)者要及時(shí)停藥[12]。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均持續(xù)治療6周后對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行綜合分析，臨床治療效果根據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》分為進(jìn)展、穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解。進(jìn)展：治療后臨床癥狀均未見任何改善甚至加重，腫瘤直徑增加且增加率超過20%;穩(wěn)定：治療后腫瘤直徑增加率不足20%，減少率低于30%[13];部分緩解：治療后臨床癥狀有所緩解，腫瘤直徑縮小率超過30%;完全緩解：治療后臨床癥狀完全緩解，腫瘤病灶也消失。治療有效率為完全緩解、部分緩解的比率之和。根據(jù)患者CT影像評(píng)估治療后肺不張恢復(fù)情況，影像顯示吸氣后肺部組織充滿胸腔說明肺復(fù)張;影像顯示吸氣后肺部組織未充滿胸腔，但相比首次CT影像有所擴(kuò)充，說明肺部分復(fù)張，影像顯示與首次CT影像無明顯差異，說明未復(fù)張。此外，對(duì)兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行比較，隨訪1年統(tǒng)計(jì)兩組患者1年生存人數(shù)并計(jì)算生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，行方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的總體治療效果比較

術(shù)后1個(gè)月支氣管鏡檢查結(jié)果顯示，觀察組患者有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的肺不張恢復(fù)效果比較

胸部CT檢查結(jié)果顯示，觀察組患者肺不張恢復(fù)效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者的1年生存率比較

觀察組患者的1年生存率為70.8%（17/24），明顯高于對(duì)照組的41.7%（10/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療后免疫功能比較

治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，70%以上的患者在確診時(shí)就失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而占75%的NSCLC，特別是局部晚期NSCLC 通常合并肺不張及縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，患者的臨床病癥較為嚴(yán)重，同時(shí)有不同程度的缺氧，嚴(yán)重者導(dǎo)致呼吸困難，危及生命安全[14-15]。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所及 2003年ASCO 會(huì)議提出同步放化療是治療失去手術(shù)指征的局部晚期 NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)方案[16]。放射性125I粒子在實(shí)體瘤的植入治療中已有較多報(bào)道，通過放射性粒子持續(xù)釋放γ射線進(jìn)行腫瘤殺傷，其穿透范圍較小，對(duì)周圍組織的影響較小，因此，能夠很好地避免嚴(yán)重不良反應(yīng)[17-19]。在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，還能夠間接避免腫瘤細(xì)胞的增殖，從而較大程度上殺滅腫瘤細(xì)胞，改善治療效果。晚期肺癌的化療，含鉑兩藥聯(lián)合化療方案是一線治療方案，但在使用一段時(shí)間后，由于耐藥等原因?qū)е缕渌幜χ饾u降低，因此，需要二線治療方案。雖然臨床上目前有很多二線治療方案可供一線治療方案失敗后選擇，但整體療效并不理想，為預(yù)防肺癌的進(jìn)一步惡化，急需應(yīng)用三線化療方案，盡可能地延長(zhǎng)患者的生存期、提高患者的生存質(zhì)量。甲磺酸阿帕替尼片是小分子 VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名稱為N-[4-（1-氰基環(huán)戊基）苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽，分子式為C25H27N503S，相對(duì)分子質(zhì)量為493.58（甲磺酸鹽）。阿帕替尼在很低的濃度即能有效抑制 VEGFR，較高濃度還能抑制血小板源性生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、c-Kit及c-Srs等激酶。藥效學(xué)研究表明，阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成。新血管形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，阻斷腫瘤組織周圍血管形成以治療實(shí)體瘤的發(fā)展，是治療腫瘤的一條新思路。而在125I放療治療的同時(shí)，聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼進(jìn)行治療，其作為一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，在聯(lián)合放射性粒子治療的同時(shí)，應(yīng)用化療藥物能夠更好地殺滅腫瘤細(xì)胞，起到治療腫瘤的作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月支氣管鏡檢查顯示，觀察組患者有效率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)觀察組患者胸部CT檢查顯示肺不張恢復(fù)效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，提升患者的1年生存率。說明在非小細(xì)胞肺癌患者合并肺不張的臨床治療中，在應(yīng)用經(jīng)支氣管鏡125I植入基礎(chǔ)上聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療能夠有效改善患者預(yù)后。但是由于納入研究患者數(shù)量有限，該研究周期較短，該藥物遠(yuǎn)期效果及副作用等并不特別明確，因此在用藥過程中需加強(qiáng)隨訪。

綜上所述，經(jīng)支氣管鏡125I粒子植入聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌合并肺不張患者的臨床效果顯著，可作為晚期肺癌患者治療的推薦方案。

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（收稿日期：2020-05-21）