杞菊地黃丸治療干眼癥有效性及安全性的Meta分析

肖西立，李 涓

0 引言

干眼癥，又稱角結(jié)膜干燥癥，是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病[1]。根據(jù)我國現(xiàn)有的流行病學(xué)研究顯示，干眼在我國的發(fā)病率較美國及歐洲高，約在21%～30%[1]。隨著老齡化進程加快、生活中電子產(chǎn)品泛濫、環(huán)境污染等影響，未來5a干眼癥患者人數(shù)還將快速增長，并趨于年輕化。目前干眼癥的治療尚無特效藥，常采用藥物及手術(shù)治療，但存在不良反應(yīng)且容易復(fù)發(fā)。近年來，中醫(yī)藥治療干眼癥取得了長足進展，以其獨特優(yōu)勢，為干眼癥的治療開拓了新的診療思路和方法。但受樣本量小等因素的影響，其療效仍存在爭議。因此，本研究全面檢索了國內(nèi)外關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼癥的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trail，RCT)，并進行系統(tǒng)評價及Meta分析，旨在全面評價杞菊地黃丸的有效性和安全性，以期為干眼癥的治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1資料

1.1.1研究類型杞菊地黃丸治療干眼的RCT。

1.1.2研究對象符合干眼診斷標準的成人，無國籍、種族、性別等限制。

1.1.3干預(yù)措施試驗組使用杞菊地黃丸治療干眼；對照組使用常規(guī)治療(藥物或人工淚液)。其他干預(yù)措施在試驗組及對照組之間一致。

1.1.4結(jié)局指標主要結(jié)局指標：基礎(chǔ)淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰtest,SⅠt)、淚膜破裂時間(break-up time,BUT)、安全性分析；次要結(jié)局指標：角膜熒光素鈉染色(fluorescent,FL)、總有效率。

1.1.5排除標準(1)非中、英文文獻；(2)兒童干眼；(3)因白內(nèi)障手術(shù)或角膜屈光手術(shù)等手術(shù)原因?qū)е赂裳郏?4)通過各種方法無法獲得全文；(5)重復(fù)發(fā)表文獻；(6)結(jié)局指標與本研究無關(guān)的研究；(7)原始研究數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)不能提取。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略計算機檢索PubMed,EMBASE,Web of Science,The Cochrane Library,CBM,CNKI,VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的研究，檢索時限均為建庫至2019-06。檢索采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：干眼、角結(jié)膜干燥癥、杞菊地黃丸等；英文檢索詞包括：dry eye,keratoconjunctivitis sicca,xerophthalmia,qijudihuang等。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。

1.2.2文獻篩選和資料提取由2名研究者獨立閱讀所獲文獻題目及摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對，意見不一致時，經(jīng)由討論協(xié)助裁定。2位研究者按照預(yù)先設(shè)計好的資料提取表進行資料提取，內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本情況，包括第一作者、發(fā)表年份、國家及基金資助等；(2)納入研究的基線特征，如樣本量、性別、年齡等；(3)偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；(4)所關(guān)注的結(jié)局指標、不良反應(yīng)及隨訪時間等。

1.2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.2.4證據(jù)質(zhì)量評級采用GRADE系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量評價。根據(jù)GRADE評級標準，證據(jù)質(zhì)量將被評為“高”、“中”、“低”、“極低”4個等級(表1)。本研究僅納入起始于高級別的RCT，故只考慮以下5個方面的降級因素：(1)研究的偏倚風(fēng)險；(2)研究結(jié)果的不一致；(3)研究結(jié)果的間接性；(4)研究結(jié)果的不精確性；(5)發(fā)表偏倚。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果。

表1 GRADE證據(jù)等級含義

1.2.5缺失數(shù)據(jù)的處理如果缺少需要的數(shù)據(jù)，將聯(lián)系納入文獻的作者以獲取更多信息。如果作者沒有回復(fù)，將嘗試通過公式進行數(shù)據(jù)計算或合并，這些缺失數(shù)據(jù)是否會對本研究結(jié)果造成影響將在敏感性分析中進行評估。

1.2.6敏感性分析通過評估方法學(xué)質(zhì)量、缺失數(shù)據(jù)等對本研究結(jié)果的影響，將對主要結(jié)局指標進行敏感性分析以驗證研究結(jié)論的穩(wěn)健性。

1.2.7發(fā)表偏倚如果報告主要結(jié)局指標的研究數(shù)量超過10篇，將繪制漏斗圖以評估納入研究發(fā)表偏倚的可能性。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.1，I2≤50%，提示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)值的合并；若P≤0.1，I2>50%，提示存在異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)值的合并。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進行檢測。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選流程和結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻195篇，通過去重、閱讀文題、摘要和全文，最終納入17個RCTs[2-18]，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

表2 納入研究的基本特征

注：T：試驗組；C：對照組；①：BUT；②：SⅠt；③：FL；④：總有效率。

2.2納入研究的基本特征共納入17篇RCTs，共1662例受試者，其中干預(yù)組834例，對照組828例。試驗組使用杞菊地黃丸，對照組使用藥物或人工淚液，其他干預(yù)措施在試驗組及對照組之間一致。納入研究的干預(yù)周期為1～3mo。9篇RCTs報道了是否存在不良反應(yīng)。2篇RCTs[3，10]報道進行了隨訪。所有研究均未報道是否接受資金資助及利益沖突聲明。納入研究的基本特征見表2。

2.3偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究中，6篇RCTs[3,4,9,13,14,16]采用了正確的隨機方法，評價為“低風(fēng)險”。所有研究均未報道分配序列隱藏、對受試者和研究人員實施盲法及對結(jié)果測量者實施盲法。除了2篇RCTs[8，12]外，其他研究均無數(shù)據(jù)不完整及選擇性報告。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

圖2 A、B：偏倚風(fēng)險評價圖。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1淚膜破裂時間共13個研究[3-6，8-9，10-14，17-18]比較了兩組淚膜破裂時間。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組淚膜破裂時間長于對照組[MD=4.32，95%CI(3.15，5.49)，P<0.00001]，見圖3。

圖3 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥BUT影響Meta分析。

2.4.2基礎(chǔ)淚液分泌試驗共12個研究[3-6，8-13，17-18]比較了兩組基礎(chǔ)淚液分泌量。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組基礎(chǔ)淚液分泌量多于對照組[SMD=1.07，95%CI(0.71，1.42)，P<0.00001]，見圖4。

圖4 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥SⅠt影響Meta分析。

2.4.3角膜熒光素鈉染色共6個研究[4，10，12-14，17]比較了兩組角膜熒光素鈉染色情況。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，兩組角膜熒光素鈉染色差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.01，95%CI(-1.61，-0.40)，P=0.001]，見圖5。

圖5 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥FL影響Meta分析。

2.4.4有效率共9個研究[2，5-7，9，11，15，16，18]比較了兩組有效率。各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。逐一剔除納入研究進行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸組有效率優(yōu)于對照組[OR=7.22，95%CI(4.36，11.93)，P<0.00001]，見圖6。

圖6 杞菊地黃丸與對照組對干眼癥有效率影響Meta分析。

2.5安全性納入研究中，3篇RCTs[3，9，17]報道不存在不良反應(yīng)。6篇RCTs[2，5-8，15]報道了研究過程中兩組出現(xiàn)了不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為眼瞼皮膚炎癥、充血、瘙癢等輕微癥狀，患者均能夠耐受且經(jīng)過治療均消失。但由于納入研究中包含兩組均使用西藥的研究，不能明確不良反應(yīng)是否是由西藥造成，故還需未來研究對杞菊地黃丸的安全性進行進一步研究。

2.6發(fā)表偏倚以結(jié)局指標淚膜破裂時間作漏斗圖，采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進行檢測，結(jié)果表明P=0.008，均<0.05，提示存在明顯發(fā)表偏倚(圖7、8)。以結(jié)局指標基礎(chǔ)淚液分泌試驗作漏斗圖，采用Egger及Begg檢驗對發(fā)表偏倚進行檢測，結(jié)果表明P=0.138,均>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚(圖9、10)。

圖7 淚膜破裂時間的Begg檢驗。

圖8淚膜破裂時間的Egger檢驗。

圖9 基礎(chǔ)淚液分泌試驗的Begg檢驗。

圖10基礎(chǔ)淚液分泌試驗的Egger檢驗。

2.7 GRADE證據(jù)等級評價經(jīng)過GRADE系統(tǒng)對結(jié)果進行證據(jù)等級強度分析，與對照組相比，杞菊地黃丸治療干眼癥BUT的證據(jù)等級為“低”；SⅠt的證據(jù)等級為“低”；FL的證據(jù)等級為“極低”；有效率的證據(jù)等級為“低”，見表3。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

3 討論

干眼癥在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“神水將枯”、“神水枯瘁”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中提到：“腎者水臟，主津液”?！鹅`樞》曰：“五臟六腑之津液，皆上注于目而為之精?！弊鎳t(yī)學(xué)認為，肝開竅于目，淚為肝之液。而《銀海精微》提到：“淚為肝之液”。故肝腎失調(diào)，精血虧虛，虛火上炎，灼津耗液，出現(xiàn)干眼的癥狀。陰精虧虛是干眼癥的發(fā)病基礎(chǔ)，因此，從肝腎入手治療干眼癥具有重要的臨床意義。杞菊地黃丸由六味地黃丸加枸杞子、菊花而成，具有滋腎養(yǎng)肝的作用，臨床上常用于治療干眼癥。

但由于樣本量小、研究質(zhì)量低等因素限制，其療效存在爭議。因此本研究全面評價杞菊地黃丸治療干眼癥的有效性和安全性，以期為干眼癥的治療提供依據(jù)。本系統(tǒng)評價及Meta分析對杞菊地黃丸和常規(guī)干預(yù)措施治療干眼癥的療效進行比較，結(jié)果顯示，與對照組相比，杞菊地黃丸組在淚膜破裂時間、淚液分泌量、角膜熒光素鈉染色、總有效率等方面更優(yōu)，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。且兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

但受納入研究質(zhì)量的影響，上述結(jié)果還需謹慎對待。正確的隨機方法和分配隱藏是避免選擇性偏倚的重要手段。納入研究中，僅6篇RCTs采用了正確的隨機方法，被評價為“低風(fēng)險”。3篇RCTs采用按患者意愿等高風(fēng)險隨機分組方法，其余研究未明確說明所采用的隨機分組方法且所有研究均未報道分配序列隱藏。本研究的納入研究均未對受試者和研究人員實施盲法及對結(jié)果測量者實施盲法，但由于關(guān)注的結(jié)局指標多為客觀性結(jié)局指標，能夠?qū)⒅饔^因素對研究的影響降至最低。除此之外，納入研究均未聲明是否存在利益沖突，也未報告基金支持及資金來源，可能是影響研究結(jié)果的原因。

本研究的局限性：(1)本研究僅檢索中英文數(shù)據(jù)庫，可能存在偏倚；(2)由于不同研究對象干眼的病因不同，可能是異質(zhì)性的來源，但由于不同病因的研究過少，未進行亞組分析；(3)納入研究多關(guān)注近期療效，而忽略了長期隨訪。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與常規(guī)治療相比，杞菊地黃丸在治療干眼具有更佳療效，且未有研究報道出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚待開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。