白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的研究進展

何海龍，梁新童，王進達，萬修華

0 引言

隨著世界人口的不斷增加、人口老齡化的加重和部分地區(qū)醫(yī)療服務條件的滯后，白內(nèi)障成為世界上排在首位的致盲眼病。我國白內(nèi)障的發(fā)病率高，白內(nèi)障的手術率低于發(fā)達國家，白內(nèi)障也是我國最主要的致盲性眼病[1]。隨著人類醫(yī)學技術的不斷發(fā)展以及患者對術后視覺質(zhì)量的要求不斷提高，白內(nèi)障手術由幾十年前的白內(nèi)障針撥術，逐漸發(fā)展到如今的白內(nèi)障超聲乳化吸除術聯(lián)合人工晶狀體植入術[2]。手術不僅提高了患者術后的視覺質(zhì)量，更大大降低了與手術相關的并發(fā)癥。但我們?nèi)詰獣裕變?nèi)障手術作為內(nèi)眼手術依然存在一定的風險[3]，除術中可引起驅(qū)逐性出血以及術后的眼內(nèi)感染等嚴重的并發(fā)癥外，?？梢鹧矍肮?jié)的損傷比如角膜內(nèi)皮損傷、晶狀體懸韌帶的損傷，術后切口滲漏以及后囊膜破裂伴或不伴有玻璃體脫出。

近年來，不斷有文獻報道在十分平穩(wěn)的白內(nèi)障手術后的1wk至1mo內(nèi)會出現(xiàn)角膜細胞功能障礙，甚至是發(fā)生角膜潰瘍，給醫(yī)生和患者帶來不小的難題。因此重視白內(nèi)障術后患者出現(xiàn)相關并發(fā)癥，尤其是角膜潰瘍的發(fā)生以及對高?；颊哌M行及早的預防與診治是十分必要的。白內(nèi)障術后發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍時，首先應仔細詢問病史，反復檢查有無致病菌，排除感染的可能性，發(fā)展中國家角膜潰瘍的發(fā)生仍然以細菌、真菌感染為主[4]。鑒于國內(nèi)外很少有關于白內(nèi)障術后由神經(jīng)營養(yǎng)性角膜上皮病變演變而來的角膜潰瘍的相關報道，本文將對其他原因引起的白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的臨床現(xiàn)象進行綜述。

1 白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的病例報道與臨床表現(xiàn)

白內(nèi)障術后發(fā)生急性、非感染性的角膜潰瘍被定義為：多在白內(nèi)障術后的1mo內(nèi)出現(xiàn)，缺乏任何感染的指征，大多出現(xiàn)在角膜周邊部的潰瘍[5]。研究發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍多發(fā)生于角膜周邊部的原因可能為[6]：(1)角膜緣血供豐富，血管黏附因子和細胞因子也可以把血管內(nèi)不同類別的白細胞吸引到角膜緣。(2)角膜的周邊存在抗原提呈細胞，角膜周邊部的免疫相關細胞和活性因子在分布上較中央部高。(3)角膜周邊部或角膜緣的淋巴細胞以及補體成分含量也高于角膜中央部周邊上皮和角膜前基質(zhì)層，并存在一些免疫相關的淋巴細胞。因此，臨床上角膜周邊部或角膜緣更容易發(fā)生免疫性角膜病，如蠶食性角膜潰瘍、邊緣性角膜潰瘍等。

表1 已查閱白內(nèi)障術后發(fā)生角膜潰瘍患者的基本信息

臨床上角膜潰瘍最常見的發(fā)生原因是由感染引起的，尤其是細菌性的感染[7]，因此在發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術后出現(xiàn)角膜潰瘍的患者時，首先應排除潰瘍灶是否存在感染的指征。表1對診斷明確，且較為典型的白內(nèi)障術后發(fā)生角膜潰瘍的病例進行匯總。

2 白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的發(fā)生機制

白內(nèi)障術后的非感染性角膜潰瘍可能與患者全身免疫相關性疾病的關系尤為密切，如風濕性疾病、干燥綜合征(Sj?gren綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、結(jié)核病等；其次是藥物相關性角膜潰瘍，尤其是非甾體類抗炎藥物的使用，以及白血病干細胞移植術后與器官移植術后等免疫相關性藥物的使用；嚴重的干眼癥、干燥性角結(jié)膜炎也會引起術后的角膜潰瘍的發(fā)生。

2.1風濕病與角膜潰瘍關于風濕病性相關性角膜潰瘍的病因，北京協(xié)和醫(yī)院的李瑩教授總結(jié)為以下幾個方面[17]：(1)被稱為“免疫赦免”的角膜組織周圍存在大量的血管、淋巴管等組織，風濕病等可引起上述組織釋放炎性介質(zhì)，導致合成蛋白酶和膠原酶，引起角膜基質(zhì)的溶解。同時白內(nèi)障手術本身對機體也是一種刺激，可以增加炎性介質(zhì)的釋放[18]；(2)角膜緣含有大量朗格漢斯細胞，可以釋放大量的炎性介質(zhì)；(3)角膜緣周圍可以沉積大量抗原-抗體復合物，后者可以活化補體，并通過“經(jīng)典途徑”參與免疫反應；(4)被稱為“類風濕因子”的IgM抗體由于體積較大可以存在于角膜緣中，其含量與血清含量相近。

除上述機制外，一類被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的蛋白質(zhì)被認為是白內(nèi)障術后發(fā)生急性角膜潰瘍的關鍵因子。MMPs是機體降解細胞外基質(zhì)如膠原和蛋白聚糖類物質(zhì)的膠原酶家族，該酶也被證實是白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的重要炎癥因子。近期，日本一項研究表明壞死的角膜上皮細胞會產(chǎn)生以IL-1α為代表的“警報素”，其可以導致角膜成纖維細胞產(chǎn)生MMPs以進一步引起角膜潰瘍的產(chǎn)生[19]。此外報道稱移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)引起的白內(nèi)障術后角膜潰瘍也可能與MMP9和CD68所引起的巨噬細胞聚集有關[20]。

2.2干眼癥與角膜潰瘍Elisabeth教授表明干眼癥在全球的發(fā)病率很高，可達到5%～34%[21]。且研究發(fā)現(xiàn)干眼癥患者可出現(xiàn)與體征完全不相稱的神經(jīng)性疼痛[22]。通過之前的病例報告我們觀察到，大多數(shù)白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的患者均伴有干眼癥，因此對于術后干眼癥嚴重的患者，尤其是術前就有嚴重的干眼癥患者應格外注意術后角膜潰瘍的發(fā)生。

干眼癥常可導致角膜上皮功能的變差，進而引起角膜潰瘍等嚴重的并發(fā)癥。隨著人們對Sj?gren綜合征了解逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其常常繼發(fā)于自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎，并可導致干眼癥[23]。越來越多的研究證實白內(nèi)障術后一部分患者會出現(xiàn)嚴重的干眼癥[24]，對于術前曾診斷過干眼癥的患者來說白內(nèi)障術后可能會加重患者之前的干眼癥，因此，術后應常規(guī)使用治療干眼癥的藥物，如人工淚液等。且術前可將Schirmer試驗等干眼檢查作為常規(guī)檢查項目。

2.3克羅恩病與角膜潰瘍克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種慢性炎性腸病，約4%～8%的人會出現(xiàn)眼部表現(xiàn)。眼部多表現(xiàn)為結(jié)膜炎、葡萄膜炎、表層鞏膜炎，一般很少影響角膜。角膜表現(xiàn)多為邊緣性角膜潰瘍、角膜緣變薄、散光等[25]。CD的發(fā)病機制較復雜，從目前的報道來看，此病可能與基因、感染、吸煙及油炸食品的食用有關，有報道稱腸道菌群失調(diào)也與CD有密切的關系[26]。克羅恩病作為一種免疫相關性疾病，其患者白內(nèi)障術后出現(xiàn)角膜潰瘍的病例鮮有報道。

Rohit報道的患者術后用10-0單尼龍線縫合傷口，術后5wk出現(xiàn)角膜潰瘍，因此作者分析除克羅恩病為發(fā)生角膜潰瘍的高危因素外，縫線也可能起到一定的誘發(fā)作用。天津市第三中心醫(yī)院馬林于2016年曾回顧性分析了6例角膜潰瘍，其中4例眼部檢查表現(xiàn)為圍繞角膜縫線的角膜浸潤、潰瘍，甚至出現(xiàn)了前房積膿，提示角膜感染的發(fā)生與角膜縫線的存在有著一定的相關性[27]。

2.4結(jié)核病與角膜潰瘍結(jié)核病由于全身或局部病灶的內(nèi)源性播散，可引起除晶狀體外的其余眼部組織，表現(xiàn)為眼瞼膿腫、淚腺浸潤、慢性結(jié)膜炎、脈絡膜結(jié)節(jié)以及脈絡膜視網(wǎng)膜炎等，也可因機體免疫反應而表現(xiàn)為鞏膜炎、葡萄膜炎以及視網(wǎng)膜血管炎等，在角膜上的表現(xiàn)多為結(jié)核性基質(zhì)性角膜炎、角膜潰瘍[28]，主要是由于角膜對結(jié)核桿菌菌體蛋白的過敏反應。

結(jié)核性角膜潰瘍在臨床上非常少見，常發(fā)生在球結(jié)膜相鄰近的角膜周邊部，且多易誤診[29]，因此臨床上對于病因不清的角膜潰瘍在診斷不明確時可以行平片胸部正位或者PPD檢查，明確是否由于結(jié)核病所引起。

2.5白內(nèi)障手術相關藥物與角膜潰瘍目前報道最多的白內(nèi)障術后藥物源性的角膜潰瘍主要為非甾體類抗炎藥物和糖皮質(zhì)激素，也有報道稱器官移植術后，如白血病造血干細胞移植術后的免疫抑制劑等使用也可出現(xiàn)角膜潰瘍。劉艷紅等[30]研究表明藥物源性角膜病變主要表現(xiàn)為角膜上皮彌漫性細點狀粗糙，嚴重者可合并角膜潰瘍。由于滲透作用的影響，任何應用于眼表的藥物都會對角膜細胞產(chǎn)生潛在的毒害作用[31]。

2.5.1糖皮質(zhì)激素與角膜潰瘍糖皮質(zhì)激素是是臨床上使用最為廣泛且有效的抗炎和免疫抑制劑。其可以通過相應受體進入細胞核，并與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應原結(jié)合，抑制結(jié)締組織細胞的DNA合成、轉(zhuǎn)錄和增生，減少膠原纖維和基質(zhì)的合成，提高膠原酶的活性[32]。

丁娟等[33]于2014年對白內(nèi)障術后滴用妥布霉素地塞米松滴眼液者193例197眼進行臨床回顧，其中24例25眼發(fā)生藥源性角膜損傷，藥源性角膜損傷以術后2～3wk發(fā)生的最多，以淺層點狀角膜上皮混濁所占比例最高。以此說明白內(nèi)障術后應用妥布霉素地塞米松可以引起藥源性角膜損傷，并影響術后的視力恢復。而角膜上皮損傷之后，如長時間不愈合極有可能導致角膜潰瘍的形成。對于眼部多次手術，術后反復、長時間應用糖皮質(zhì)激素者，可導致機體免疫功能出現(xiàn)紊亂，可誘發(fā)罕見病原菌放線菌的感染，導致眼部疾病，角膜是其眼部最常見的感染部位，但其在感染性角膜炎中檢出率小于1%，因此很多不明原因的角膜潰瘍應考慮機會性致病菌放線菌感染的可能性，尤其是既往曾服用糖皮質(zhì)激素的患者[34]。

2.5.2非甾體類抗炎藥物與角膜潰瘍雙氯芬酸鈉、溴芬酸等經(jīng)典非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)作為術后減輕患者炎癥和疼痛的藥物也會引起一系列不良反應，如角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔。非甾體類抗炎藥的作用機制是抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶，阻止前列腺素的合成，但會引起白三烯類物質(zhì)的合成，引起炎癥反應、白細胞趨化，尤其是中性粒細胞等，引起血管擴張。白三烯通過上述反應會引起膠原酶的合成，后者會引起基質(zhì)溶解引起角膜潰瘍[35]。也有研究報道稱局部使用NSAIDs患者出現(xiàn)角膜潰瘍，組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)在角膜的基質(zhì)部出現(xiàn)大量的MMP8的沉著[36]。

盡管NSAIDs會引起白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍，但作為常規(guī)白內(nèi)障術后使用的藥物，其所引起的術后角膜潰瘍發(fā)生概率極低，且也有學者報道，白內(nèi)障術后不使用該類藥物也有出現(xiàn)角膜潰瘍的病例[37]，因此，NSAIDs是否是引起術后角膜潰瘍的原因仍有待商榷。

3 白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的處理原則

白內(nèi)障術后發(fā)現(xiàn)角膜潰瘍時，首先應仔細詢問病史，排除感染的可能性。因此術后患者若出現(xiàn)角膜潰瘍，尤其是伴有睫狀充血、房閃、前房積膿等感染指征時，一定要行抗感染治療，同時行病原學相關檢查，以免造成視力的進一步損害。而對于白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍可做以下處理。

3.1藥物等保守治療對于明確藥源性引起的角膜潰瘍應立即停用原有藥物，給予促進角膜修復及抗炎的藥物，以凝膠及眼膏制劑為主。對于干眼癥引起的角膜潰瘍，可在術后行人工淚液、維生素A眼用凝膠等治療。有研究顯示，與平衡灌洗液相比，手術中應用人工淚液保護角膜，術后發(fā)生角膜上皮病變的比例明顯減少[38]，同時證實玻璃酸鈉可以降低滴眼液中防腐劑的不良反應[39]；對于淺表潰瘍，可行透明質(zhì)酸鈉、氰基丙烯酸鹽粘合劑進行修復，后者在1968年首次被報道，是一種簡單有效的治療淺層潰瘍的方法[40]；對于全身性疾病患者，尤其是免疫性相關疾病患者可行全身用藥，并聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺的使用[41]。除藥物治療外，對于淺表的潰瘍灶可行角膜軟性接觸鏡等進行處理。

3.2角膜移植等手術治療對于藥物等保守治療難以修復的角膜潰瘍唯一的處理辦法為角膜移植[42]，對于潰瘍程度尚輕的患者可行板層角膜移植，這可大大減少患者術后出現(xiàn)免疫排斥反應，但同時也應該根據(jù)患者的一般情況選擇手術時機，也可對某些角膜潰瘍患者行羊膜移植，以修復受損上皮[43]。對于全身狀況差，尤其是合并全身免疫性疾病的患者應合理掌控適應證。對于干眼癥引起的角膜潰瘍可行淚點栓塞治療。

3.3其他對于特殊類型的角膜潰瘍?nèi)鏜ooren潰瘍(蠶蝕性角膜潰瘍)，有報道稱有新的治療方法可以控制潰瘍的進展。臨床上有人曾用利妥昔單抗作為環(huán)磷酰胺的替代療法進行角膜潰瘍的治療[44]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應[45]。因此對與免疫相關的角膜潰瘍可能存在一定的治療作用。

4 小結(jié)

白內(nèi)障作為全球首位的致盲性眼病，目前多以超聲乳化晶狀體摘除術聯(lián)合人工晶狀體植入術進行治療。醫(yī)療技術的進步極大提高了術后的效果，同時也降低了手術相關的并發(fā)癥。但白內(nèi)障手術依舊存在相關的手術風險，白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的發(fā)生率雖然不高，但一旦發(fā)生將會嚴重影響患者術后的視力，給醫(yī)生和患者帶來不小的挑戰(zhàn)。

角膜細胞的正常功能對于角膜損傷的修復十分重要，角膜上皮細胞的更新與修復功能起著決定性的作用。細胞的更新與修復功能大致為角膜上皮細胞進行增殖，增殖后的上皮細胞沿基底膜透明層，移行到細胞缺損部位[46]。基底膜的的黏附功能出現(xiàn)問題也會導致角膜出現(xiàn)問題，嚴重者會導致角膜潰瘍。孫旭光等經(jīng)研究也發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障摘除術后角膜上皮功能障礙可表現(xiàn)為角膜上皮水腫、點狀染色，如未能及時診斷與治療，可發(fā)展為絲狀角膜炎或角膜潰瘍[47]，因此重視角膜細胞的功能對我們了解白內(nèi)障術后出現(xiàn)非感染性角膜潰瘍是十分有幫助的。白內(nèi)障術后的角膜潰瘍可能與患者自身情況，尤其是與以風濕性疾病相關的全身免疫性疾病關系密切，因此臨床上若發(fā)現(xiàn)平穩(wěn)白內(nèi)障手術后出現(xiàn)角膜潰瘍的情況應首先明確患者是否存在全身免疫性疾病并及時排除感染的可能性，并秉承著相關處理原則，對癥治療，最大程度地保留患者現(xiàn)有的視力。由于本文報道的一些診斷為白內(nèi)障術后非感染性角膜潰瘍的病例在其診斷依據(jù)方面或有待完善，導致在治療方面無較為確切的指導意義，因此需要臨床醫(yī)生在臨床工作中遇到類似病例時應多加總結(jié)、分享交流。