卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的研究進(jìn)展

呂易坤 綜述 劉安祥，張駿 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義563000

腦卒中是多種腦血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)形式，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)[1]，是世界上第二位的致死病因，也是致殘率最高的疾病[2]。近年來(lái)卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)越來(lái)越多地受到關(guān)注。有研究證實(shí)首次腦梗死3個(gè)月后約41.1%的患者會(huì)發(fā)生PSD[3]。PSD 嚴(yán)重威脅著腦卒中患者的生命健康，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示其致殘率和病死率高達(dá)70%～90%[4]，同時(shí)也給腦卒中患者及家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。能夠早期識(shí)別PSD 并對(duì)其進(jìn)行早期的診治對(duì)降低PSD患者的死亡率具有重要的意義。因此，進(jìn)一步了解探尋PSD 的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)就顯得尤為重要。本文將對(duì)PSD 相關(guān)的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)做一綜述，提高臨床對(duì)PSD 的認(rèn)識(shí)，從而更好地指導(dǎo)PSD的防治。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 社會(huì)心理學(xué)機(jī)制 腦卒中患者的生活質(zhì)量會(huì)有嚴(yán)重的下降，在發(fā)病過(guò)后會(huì)遺留的諸多問(wèn)題在一定程度給患者造成了心理負(fù)擔(dān)，從而加速了卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發(fā)生與發(fā)展。如自理能力的下降、勞動(dòng)能力的喪失、社交能力的受限、認(rèn)知功能的下降、家庭負(fù)擔(dān)的增加、吞咽困難、言語(yǔ)不利及外貌的變化等問(wèn)題。認(rèn)知功能障礙、社會(huì)的支持度較低、個(gè)人收入的不樂(lè)觀以及既往腦卒中病史均是PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。研究顯示發(fā)生抑郁后的患者軀體和社會(huì)功能明顯下降，患者的疾病復(fù)發(fā)率和死亡率上升，嚴(yán)重影響了患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，進(jìn)而加重了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。腦卒中后容易導(dǎo)致PSD的發(fā)生，反過(guò)來(lái)PSD也會(huì)加重腦卒中患者的認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而延緩患者腦卒中后的康復(fù)進(jìn)程[7]。

1.2 多種因素共同影響機(jī)制 個(gè)人生活習(xí)慣、腦卒中病灶的大小及部位、環(huán)境的變化以及其他不可抗拒的因素等影響著PSD 的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)抑郁史、近期負(fù)性生活事件、家庭不和諧、婦女、多發(fā)性腦卒中病變患者、合并復(fù)雜疾病、非妻子護(hù)理和前部病變等因素對(duì)腦卒中患者后期是否會(huì)出現(xiàn)抑郁現(xiàn)象的影響存在著顯著的差異[8]。然而對(duì)于上訴諸多因素對(duì)于PSD 的發(fā)生是否有著決定性的作用？排除這些因素是否可以影響PSD發(fā)生？現(xiàn)在的研究數(shù)據(jù)尚不足，需要進(jìn)一步研究，但可以肯定的是多因素在參與PSD的進(jìn)展中具有重要的作用。因此，在臨床存在上述PSD潛在危險(xiǎn)因素的腦卒中患者要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 目前大多數(shù)研究者認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)是抑郁障礙的可能發(fā)生機(jī)制，PSD作為一種比較特殊的抑郁狀態(tài)，其也存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，無(wú)論是神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路的破壞還是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加或減少都可能是由于腦卒中病灶直接引起相應(yīng)損害損失部位發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂導(dǎo)致。

1.3.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 單胺類遞質(zhì)的代謝與急性腦卒中的發(fā)生引起神經(jīng)組織受損害程度有著密切關(guān)系，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化或相關(guān)系統(tǒng)功能障礙與抑郁癥的發(fā)生也有著密切的關(guān)系[9-12]。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后腦內(nèi)的5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和乙酰膽堿(Ach)神經(jīng)遞質(zhì)的異常變化與抑郁情緒的發(fā)生有關(guān)[12]。此外，SCHILDKRAUT等[13]與ANDERSEN等[14]早期也提出了一系列學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦卒中后神經(jīng)遞質(zhì)的改變與抑郁發(fā)生密切相關(guān)。PSD 與腦卒中部位存在明確關(guān)系，在大腦左側(cè)半球、前部、皮層和多發(fā)病灶區(qū)域易發(fā)生PSD[15]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁的腦卒中患者的血漿及腦脊液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)低于非抑郁的腦卒中患者，左前病變患者的血漿和腦脊液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平低于左前病變患者，前病變患者血漿和腦脊液中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平較低[16]。綜上，PSD發(fā)病率與腦卒中病灶有著密切的關(guān)系，腦卒中患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降低的程度與腦卒中病灶定位有關(guān)，不同部位的損傷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降低有著不同的變化。

1.3.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一部分，是中風(fēng)后神經(jīng)元再生的關(guān)鍵因素。研究表明BDNF 與PSD 的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[17-18]。傅曉燕等[19]發(fā)現(xiàn)在PSD 大鼠模型的海馬中BDNF 的過(guò)度表達(dá)可以減輕PSD 的抑郁感，發(fā)揮出神經(jīng)保護(hù)功能。對(duì)PSD 模型大鼠進(jìn)行抗抑郁藥物干預(yù)后發(fā)現(xiàn)大鼠的抑郁癥狀減輕，并且檢測(cè)海馬中的BDNF 蛋白表達(dá)也明顯增加[20]。趙軻等[21]研究發(fā)現(xiàn)血清中的BDNF 表達(dá)水平與焦慮呈負(fù)相關(guān)，BDNF 在血清內(nèi)的表達(dá)水平是抑郁癥的一項(xiàng)重要指標(biāo)，可作為PSD早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防的重要血清生物標(biāo)記物。綜上，BDNF 與PSD 存在密切聯(lián)系，是PSD 預(yù)后良好的一個(gè)重要指標(biāo)，BDNF 的進(jìn)一步研究可能成為PSD 患者的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

1.3.3 炎性因子 發(fā)生缺血性腦卒中后主要的血清炎癥因子會(huì)升高，且與病情的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[22]。在腦卒中患者疾病進(jìn)展過(guò)程中，炎性因子發(fā)揮著重要功能，PSD 作為腦卒中患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，患者血清炎癥因子的變化是否與PSD 的預(yù)后有相關(guān)性？康笑等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PSD模型大鼠的血清中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β (IL-1β)含量明顯增加。PSD 患者血清部分白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP)、TNF-α水平顯著升高，并且在輕度、中度、重度抑郁患者血清中的水平依次升高，提示上述炎性因子可能參與PSD 的發(fā)生發(fā)展，并且水平不同的高低反映PSD 患者抑郁程度[24]。另外還有證實(shí)腦卒中后抑郁患者血清中白細(xì)胞介素10 (IL-10)明顯低于健康者，而hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8均明顯高于健康者[25]。因此，上述研究提示炎癥因子的變化與PSD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但各類炎性細(xì)胞因子在PSD 中怎么樣發(fā)揮作用以及各炎性細(xì)胞因子之間在PSD中的相互作用需要進(jìn)一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

PSD 臨床表現(xiàn)多樣，在認(rèn)知功能方面曾有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后抑郁會(huì)加重患者認(rèn)知功能障礙，患者抑郁狀況與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[26]?！蹲渲泻笠钟襞R床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》[27]將腦卒中后抑郁患者的癥狀分為核心癥狀和非核心癥狀，其中核心癥狀一般表現(xiàn)為精力的減退、對(duì)事物或事情不再提起興趣、成天悶悶不樂(lè)、郁郁寡歡甚至有過(guò)自殺的念頭等，而非核心癥狀則表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、失眠多夢(mèng)、焦慮及自責(zé)等其他表現(xiàn)。張瑛[28]選取了100多例臨床腦卒中患者作為觀察組且將其分為無(wú)抑郁、輕度抑郁、中度抑郁和重度抑郁4 個(gè)等級(jí)，再將這些患者按照神經(jīng)功能缺損程度分為輕度功能缺損、中度功能缺損及重度功能缺損3 個(gè)等級(jí)，后將抑郁程度與神經(jīng)功能缺損程度對(duì)應(yīng)起來(lái)研究抑郁發(fā)生的嚴(yán)重程度與腦卒中損傷部位的關(guān)系，最后研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者缺損程度越嚴(yán)重，抑郁發(fā)生率也就越高。此外，吳祖舜等[29]在對(duì)299 例PSD 患者研究中按照臨床表現(xiàn)和Hamilton 抑郁量表評(píng)分將這些患者共分為輕、中、重度抑郁癥，觀察發(fā)現(xiàn)輕度抑郁癥患者主要表現(xiàn)為頭痛失眠、過(guò)度思慮、注意力不集中等；中度抑郁癥患者主要表現(xiàn)為言語(yǔ)減少且說(shuō)話緩慢、內(nèi)心情緒的不穩(wěn)定、衣衫不整等；而重度抑郁癥患者則表現(xiàn)為內(nèi)心極其絕望、不言不語(yǔ)、曾出現(xiàn)自殺的想法或者要求安樂(lè)死等。綜上，PSD患者在臨床表現(xiàn)上一定程度會(huì)受到神經(jīng)功能缺損程度的影響，PSD的核心癥狀與非核心癥狀在不同患者中的表現(xiàn)比較相似，而對(duì)于其他非典型表現(xiàn)來(lái)說(shuō)，由于體質(zhì)及患病程度的不同，PSD患者在細(xì)微臨床癥狀上可存在不同的差異。

3 診斷

在臨床中對(duì)于PSD 的診斷大多都是結(jié)合卒中病史及抑郁的表現(xiàn)，加以相關(guān)量表的評(píng)分進(jìn)行診斷。目前研究中主要涉及的量表包括自評(píng)量表和他評(píng)量表，其中自評(píng)量表包括Zung 抑郁自評(píng)量表(zung self?rating depressive scale，SDS)、流調(diào)用抑郁自評(píng)量表(center of epidemiological studies?depression scale，CES?D)、9項(xiàng)患者健康問(wèn)卷(patient health questionnaire，PHQ?9)等；他評(píng)量表包括漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)、蒙哥馬利抑郁量表(montgomery?asberg depression scale，MADRS)等[28，30]。在精神障礙的診斷和分類系統(tǒng)中，至今沒(méi)有一個(gè)確切的PSD診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外專家就PSD的診斷到目前尚未達(dá)成一致共識(shí)，一貫對(duì)于PSD的診斷都是套用抑郁癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)或臨床量表，在實(shí)際臨床工作中，卒中患者功能往往受限，給臨床的評(píng)估造成了困難。由于PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的不明確，部分臨床醫(yī)師不能及時(shí)、正確識(shí)別而耽誤患者治療，導(dǎo)致預(yù)后不好。因此，國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)化的臨床評(píng)估量表是目前臨床需要解決的問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

PSD 患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，腦卒中不同病灶、不同程度抑郁均會(huì)造成不同的臨床癥狀。就PSD癥狀而言，有著個(gè)體差異性表現(xiàn)，而首發(fā)癥狀與診斷必要條件需要更合理的制定。

目前就PSD的發(fā)病機(jī)制并未有一個(gè)明確的共識(shí)，現(xiàn)在僅僅存在著可能的機(jī)制或?qū)W說(shuō)。想要全面研究PSD 發(fā)病機(jī)制，需要從抑郁與腦卒中兩方面入手，并不僅僅是一個(gè)單獨(dú)的聯(lián)系，復(fù)雜且繁瑣，其生物學(xué)的異常及神經(jīng)遞質(zhì)間的相互聯(lián)系涉及到體內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)，僅僅單一的從某個(gè)系統(tǒng)或者某一方面的發(fā)病機(jī)制入手不能得到完美的闡述，也不能進(jìn)行完整的表達(dá)。PSD在神經(jīng)生物學(xué)方面雖然取得了一定的研究進(jìn)展，但并未完全闡明其發(fā)病的本質(zhì)，碎片式的研究沒(méi)有聯(lián)系在一起，終究不能形成一個(gè)體系。因此，探討神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控的影響，進(jìn)而揭示它們?cè)赑SD 發(fā)生機(jī)制中的作用或?qū)⒊蔀槟壳皣?guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。社會(huì)心理學(xué)機(jī)制的研究?jī)H僅停留在表面，不同程度PSD 患者心理變化的不同與神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制是否有著某種特殊的聯(lián)系，更要依靠心理精神專業(yè)的把握，運(yùn)用其更加全面的專業(yè)知識(shí)進(jìn)行對(duì)PSD患者的心理介入，采用生化檢驗(yàn)等技術(shù)檢驗(yàn)不同層面的PSD生化指標(biāo)，比較其差異與心理異同是否存在相關(guān)性?？傊?，PSD病因不清，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究出其本質(zhì)可以更好的就臨床卒中患者預(yù)后提供良好的治療方案，降低PSD發(fā)病率及卒中患者死亡率。