新型冠狀病毒肺炎合并心血管疾病的臨床問題探討

陳韻岱 薛浩

2019年底新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）在湖北省武漢市暴發(fā)流行，波及全國(guó)。截至2月22日全國(guó)累計(jì)確診76 392例新冠肺炎，死亡2348例。新冠肺炎成為了嚴(yán)重威脅公眾健康的傳染性疾病。研究報(bào)道新型冠狀病毒對(duì)心臟損傷有潛在影響，來(lái)自武漢臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，138例新冠肺炎患者中7.2%發(fā)生急性心臟損傷，16.7%發(fā)生心律失常；此外還發(fā)現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物超敏肌鈣蛋白I的水平重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care anit，ICU）患者高于非ICU患者［1］。另外，新近的兩項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者均有不同比例的心臟損傷，表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)志物的升高或心電圖和超聲心動(dòng)圖出現(xiàn)新的異常。而對(duì)于已有心血管疾病的患者并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)都明顯增加。7萬(wàn)余新冠肺炎患者的流行病學(xué)研究顯示［2］，合并心血管疾病患者死亡率高達(dá)10.5%，糖尿病為7.3%，慢性阻塞性肺病為6.3%，癌癥為5.6%。因此，新型冠狀病毒導(dǎo)致的心臟損傷以及對(duì)合并心血管疾病患者的預(yù)后值得關(guān)注。

此外，新型冠狀病毒進(jìn)入人體是通過與肺泡上皮細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）結(jié)合，進(jìn)而使肺部受到損傷，引起肺功能衰竭。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，RAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）在心血管疾病治療中廣泛使用，因此合并心血管疾病的新冠肺炎患者的治療藥物選擇也是目前關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 新型冠狀病毒對(duì)心臟潛在的影響

新型冠狀病毒是否對(duì)心臟有直接損傷尚不完全明確。近期對(duì)新冠肺炎患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟組織中存在單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒對(duì)心肌的直接損傷［3］。由于此研究?jī)H為單一樣本的病理研究，因而不能排除病毒直接攻擊心臟的可能。此外，研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎與重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）病毒的核苷酸同源性達(dá)78%，與中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）病毒同源性達(dá)50%［4-5］，因此三種病毒的作用機(jī)制與損傷靶點(diǎn)可能高度相似。既往研究發(fā)現(xiàn)，SARS及MERS病毒感染都與急性心肌炎、急性心肌梗死和心力衰竭有關(guān)［6-7］，且尸檢結(jié)果也證實(shí)35%患者心臟中可檢測(cè)到SARS病毒RNA［8］。因此新冠肺炎感染同樣可能會(huì)導(dǎo)致急性心肌炎，以及合并冠心病和心力衰竭患者急性事件發(fā)生。

過度免疫激活可能致新冠肺炎患者心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者外周血中CD4及CD8細(xì)胞數(shù)量大大減少，但其免疫細(xì)胞狀態(tài)卻被高度激活，主要表現(xiàn)為炎性細(xì)胞Th17增加和CD8細(xì)胞的高細(xì)胞毒性，說明患者存在嚴(yán)重的免疫損傷［3］。既往研究也發(fā)現(xiàn)，SARS患者存在不同程度的心臟舒張功能障礙，可能是由于過度免疫活化引起的心肌損傷［9］。因而應(yīng)該重視免疫炎癥過度反應(yīng)對(duì)新冠肺炎患者心臟的影響。此外，新冠肺炎引起的全身炎癥反應(yīng)也可能引起冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定，終致心臟急性不良事件發(fā)生［7］。一項(xiàng)對(duì)121例SARS患者的研究顯示，71.9%患者出現(xiàn)持續(xù)心動(dòng)過速，但其與發(fā)熱或氧飽和度降低無(wú)關(guān)，并有1例患者出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)［10］。因而新冠肺炎感染同樣可能會(huì)導(dǎo)致心律失常發(fā)生或原有心律失常加重，其發(fā)生機(jī)制及嚴(yán)重程度仍需進(jìn)一步研究。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、MCP-1和IL-8等）迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。目前認(rèn)為可能是導(dǎo)致重癥新冠肺炎循環(huán)衰竭的主要原因。本次疫情中，有一部分新冠肺炎患者早期病情較輕，后期突然加重，最終不治?！凹?xì)胞因子風(fēng)暴”在SARS、MERS和流感中都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。當(dāng)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”發(fā)生時(shí)全身細(xì)胞組織炎性滲出導(dǎo)致組織腫脹、細(xì)胞缺氧損傷，細(xì)胞損傷則氫鍵斷裂，再灌注的氧氣作為氧自由基和斷裂氫鍵的蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致缺血再灌注損傷。大量釋放的炎癥因子導(dǎo)致全身多器官的組織腫脹、血液灌注障礙，全身組織滲出使血漿減少，導(dǎo)致有效循環(huán)血流量銳減、循環(huán)衰竭，最終多臟器低灌注性功能衰竭。因此，早期對(duì)新型冠狀病毒感染患者細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)觀察及干預(yù)需進(jìn)一步研究明確。

2 影響新冠肺炎合并心血管疾病患者預(yù)后的可能原因

流行病學(xué)資料分析顯示，心血管疾病可能影響新冠肺炎的預(yù)后。在新冠肺炎死亡病例中，22.7%合并有心血管基礎(chǔ)疾病，39.7%合并有高血壓?。?］。另外1099例重癥、非重癥新冠肺炎患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，重癥合并冠心病（5.8%比1.8%）、高血壓病（23.7%比13.3%）、腦血管疾?。?.3% 比1.2%）比例高于非重癥病例［11］。新冠肺炎對(duì)心血管疾病患者預(yù)后影響可能的原因：對(duì)于高血壓病患者，患新冠肺炎后緊張、焦慮的情緒等會(huì)導(dǎo)致血壓升高，重癥患者由于潛在的攝入不足、發(fā)熱、出汗等，也會(huì)導(dǎo)致血壓下降；對(duì)于冠心病患者，應(yīng)激和炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性下降，減少供氧的同時(shí)增加耗氧量，從而加重心肌缺血，增加冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于慢性心力衰竭患者，發(fā)熱、應(yīng)激、感染都均可致病情加重。在SARS治療過程中，發(fā)現(xiàn)心律失常和心原性猝死患者的心率持續(xù)增快，主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速，但其與發(fā)熱、低氧血癥的變化不一致；在恢復(fù)期，患者心率仍保持較快的水平，提示可能與心肌受累有關(guān)［10］。當(dāng)新型冠狀病毒感染時(shí)，可能會(huì)有相同的上述機(jī)制導(dǎo)致快速心律失常（如室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)）和緩慢心律失常（如房室傳導(dǎo)阻滯）［12］，特別是對(duì)既往有心血管疾病的患者，需要提高警惕。

3 新冠肺炎合并心血管疾病患者心血管疾病藥物的選擇

新冠肺炎合并心血管疾病患者并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。其治療包括兩個(gè)方面：一方面，新冠肺炎治療參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（國(guó)家衛(wèi)健委）印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［13］建議；另一方面，心血管疾病藥物治療既要遵從心血管疾病指南又要根據(jù)患者病情及相關(guān)的器官損傷情況個(gè)體化治療。由于共病患者服用藥物種類多，還要注意所用藥物間的相互作用，以減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生。本文總結(jié)了常用心血管藥物及其抗病毒藥物應(yīng)用及注意事項(xiàng)。

3.1 RAS抑制劑（ACEI， ARB類藥物）

由于RAS系統(tǒng)在心血管疾病和肺疾病中起著重要作用，RAS抑制劑ACEI、ARB類藥物在心血管疾病治療中占有重要地位，是臨床上用于高血壓治療中公認(rèn)的兩大類降壓藥物，是心力衰竭治療的“金三角”藥物之一，也是心肌梗死患者抑制心室重構(gòu)、改善預(yù)后的重要藥物。由于研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎機(jī)制中ACE2是冠狀病毒潛在的感染靶點(diǎn)，冠狀病毒主要通過其表面S蛋白直接與肺泡上皮細(xì)胞ACE2結(jié)合，使得ACE2下調(diào)導(dǎo)致肺部損傷。既然ACE2是新型冠狀病毒結(jié)合的靶點(diǎn)，ACEI或ARB類藥物反向上調(diào)ACE2表達(dá)，那么服用ACEI或ARB類藥物是否會(huì)加重新冠肺炎患者肺損傷？目前有學(xué)者認(rèn)為，由于ACEI或ARB類藥物可以升高ACE2的表達(dá)， 新型冠狀病毒感染階段容易引起病毒的入侵，因此建議服用此類藥物的新冠肺炎患者暫停ACEI、ARB類藥物治療［4］。但目前尚無(wú)臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)支持服用ACEI或ARB類藥物加重已患新冠肺炎患者的肺損傷這一觀點(diǎn)，待進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。那么新冠肺炎合并心血管疾病患者是否可以服用ACEI或ARB類藥物呢？急性肺損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可通過調(diào)節(jié)ACE和ACE2的平衡減輕肺損傷［15］。在SARS導(dǎo)致急性肺損傷的基礎(chǔ)研究也證實(shí)，ARB藥物阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensin Ⅱtype 1 receptor，AT1R）可以通過RAS途徑糾正ACE和ACE2失衡，減輕SARS-CoV Spike所導(dǎo)致的肺損傷［16］。最新新冠肺炎人群研究發(fā)現(xiàn)，其血漿血管緊張素Ⅱ水平明顯高于健康對(duì)照人群，并且與新型冠狀病毒滴度和肺損傷程度呈正相關(guān)，因而表明新型冠狀病毒感染可能導(dǎo)致患者RAS系統(tǒng)失衡，ACEI或ARB類藥物可能成為糾正新冠肺炎患者RAS失衡的“潛在治療藥物”［17］。新近美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）發(fā)布的新型冠狀病毒對(duì)心臟影響及應(yīng)對(duì)策略建議指出：已服用RAS抑制劑的新冠肺炎合并心血管疾病患者可繼續(xù)服用先前藥物，但需根據(jù)患者情況個(gè)體化處理［18］。

3.2 抗血小板藥物

抗血小板藥物是冠心病患者二級(jí)預(yù)防最重要藥物，其目的主要是減少血栓事件降低死亡率。ACC及國(guó)內(nèi)發(fā)布的新型冠狀病毒對(duì)心臟影響及應(yīng)對(duì)策略中指出：對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，應(yīng)該按照心血管疾病相關(guān)的指南嚴(yán)格使用抗血小板藥物［18-19］。因而對(duì)于新冠肺炎合并冠心病尤其是6個(gè)月內(nèi)行冠狀動(dòng)脈介入治療及外科治療的患者建議繼續(xù)服用先前抗血小板藥物，應(yīng)密切觀察有無(wú)出血情況。對(duì)于重癥新冠肺炎合并冠心病患者建議除規(guī)范新冠肺炎治療外，根據(jù)患者病情和出凝血情況決定治療策略。

3.3 他汀類藥物

對(duì)于新冠肺炎合并冠心病患者，他汀類藥物用于冠心病的二級(jí)預(yù)防，具有降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用。ACC最新發(fā)布的新型冠狀病毒對(duì)心臟影響及應(yīng)對(duì)策略中指出：在疫情大范圍暴發(fā)期間，嚴(yán)格按照指南推薦的穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的藥物（如他汀類藥物）以為心血管疾病患者提供額外的保護(hù)［18］。然而最新的99例新冠狀肺炎患者臨床資料分析顯示，43%患者發(fā)生肝損傷，1例發(fā)生肝功能衰竭［19］。最新發(fā)表的尸檢報(bào)告中也發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者存在肝損傷，認(rèn)為是由新型冠狀病毒直接損傷或藥物引起的肝損傷［6］。因而對(duì)正在服用他汀類藥物患者肝功能正?；颊?，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)于已有肝功能異常的患者停用他汀類藥物換用其他類調(diào)脂藥，并加用保肝類藥物治療。

3.4 β阻滯藥

β阻滯藥作為心血管疾病常用重要藥物，可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、降低交感神經(jīng)張力、抑制RAS系統(tǒng)的激活，而發(fā)揮降壓、減慢心率、減少心律失常、提高心室顫動(dòng)閾值及預(yù)防猝死等多重心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。因而β阻滯藥應(yīng)用范圍幾乎覆蓋了所有心血管疾病，包括冠心病、心力衰竭、心律失常、高血壓病等。由于支氣管平滑肌存在β2受體，阻斷β2受體可誘發(fā)或加重氣管痙攣，因此支氣管痙攣?zhàn)鳛棣伦铚幍牟涣挤磻?yīng)之一，一般禁用于患支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的患者。

新冠肺炎患者早期病變?yōu)椴《拘蚤g質(zhì)性肺炎，合并彌漫性肺泡損傷。對(duì)于新冠肺炎合并心血管疾病患者，若無(wú)缺氧和氣管痙攣的臨床表現(xiàn)，先前已在服用β阻滯藥患者可繼續(xù)服用，密切觀察肺部體征和血氧飽和度；若有缺氧或氣管痙攣表現(xiàn)以及重癥新冠肺炎患者，建議停用β阻滯藥，可換用其他減慢心率藥物（如伊伐布雷定），無(wú)心功能不全患者也可換用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥（如地爾硫）作為其替代治療藥物以減慢心率。

3.5 其他類降壓藥物、心力衰竭藥物

對(duì)先前服用鈣離子拮抗藥、利尿藥等藥物的患者建議繼續(xù)維持原來(lái)治療。心力衰竭患者做好容量管理。高血壓病患者做好血壓監(jiān)測(cè)。保持良好心態(tài)，規(guī)律生活。

3.6 改善心肌能量代謝藥物

由于部分患者存在心肌損傷，可予以改善心肌能量代謝藥物，包括輔酶Q10、鹽酸曲美他嗪、磷酸肌酸鈉等。此外，部分學(xué)者建議對(duì)合并心肌損傷的重型和危重癥新冠肺炎患者可靜脈予以維生素C治療，建議使用方法：維生素C 10 g＋5%葡萄糖（糖尿病者用生理鹽水）250 ml，靜脈滴注，每日1次，維生素C可以抑制肺部炎癥后氧化應(yīng)激反應(yīng)，以降低炎癥因子水平［20-21］。

3.7 抗病毒藥和心血管藥物可能的相互作用

國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［13］中，推薦的抗病毒藥物包括利巴韋林、干擾素、洛匹那韋/利托那韋，建議單用或兩藥聯(lián)合應(yīng)用。應(yīng)用洛匹那韋和利托那韋要注意其肝功能損傷等不良反應(yīng)。由于利巴韋林很少或幾乎不通過細(xì)胞色素P450代謝，因而極少存在代謝酶相關(guān)的藥物之間相互作用。而洛匹那韋和利托那韋，兩者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑，藥物說明書特別提出了不能與主要依賴CYP3A進(jìn)行清除而引起嚴(yán)重不良事件的藥物同時(shí)服用。目前常用的心血管藥物：辛伐他汀、阿托伐他汀鈣、洛伐他汀、胺碘酮、富馬酸比索洛爾、所有鈣離子拮抗藥（二氫吡啶類及非二氫吡啶類的維拉帕米，地爾硫）均經(jīng)過肝P450 CYP3A代謝，因而，應(yīng)盡量避免洛匹那韋和利托那韋與上述三個(gè)他汀藥物聯(lián)用，以免他汀暴露增加肝損傷以及肌酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。洛匹那韋和利托那韋與富馬酸比索洛爾、鈣離子拮抗藥合用，應(yīng)密切觀察血壓、心率變化，依病情個(gè)體化治療。由于既往有心血管疾病患者合并用藥多，應(yīng)注意藥物相互作用，還應(yīng)遵循個(gè)體化原則，避免不良事件發(fā)生。目前尚無(wú)上述藥物聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致藥物之間相互作用致不良反應(yīng)的研究報(bào)道，僅限于藥物代謝的機(jī)制考慮，上述建議可供參考。

總之，新冠肺炎合并心血管病疾病患者，依據(jù)指南和患者病情連續(xù)合理的心血管疾病治療，有助于降低此類人群的并發(fā)癥和死亡率。