新型冠狀病毒肺炎的研究和防控進展

朱 穎，繆小平

華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，武漢 430030

自2019年12月中旬湖北武漢發(fā)現(xiàn)首例新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染的肺炎患者以來，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19，以下簡稱新冠肺炎)在不到2個月的時間內肆虐湖北蔓延全國，并波及海外其他37個國家。截至2020年2月26日，我國累計確診病例達78497例，治愈出院32495例，死亡2744例。盡管經(jīng)過全國上下各條戰(zhàn)線的艱苦努力，疫情形勢正在出現(xiàn)向好的變化，但對于重災區(qū)湖北省尤其是武漢市，形勢依然十分嚴峻。當前正處在疫情防控的關鍵階段，為此我們收集并整理了此次新冠肺炎防控的相關研究成果和防控進展，現(xiàn)從流行現(xiàn)況、病原特征、臨床診治、防控措施這四個方面作一綜述，以期為防控指揮者提供決策依據(jù)，為醫(yī)學科研人員提供研究參考，為普通民眾提供防護指導。

1 流行現(xiàn)況

2019年12月中旬，武漢市出現(xiàn)首批新型冠狀病毒感染的肺炎患者，早期發(fā)現(xiàn)的病例多有華南海鮮市場接觸史。2020年1月中旬后，逐漸出現(xiàn)的醫(yī)院感染和家庭聚集病例顯示出該疾病存在人傳人特征[1-2]。伴隨著春運的開始，疾病開始進一步傳播擴散。盡管武漢市政府在2020年1月23日采取了“封城”措施，仍然無法完全遏制住疫情的蔓延。隨著1月30號西藏首例新冠肺炎的確診，全國所有省份均宣告出現(xiàn)疫情。截至2020年2月26日24時，全國累計報告確診病例78 497例，其中湖北65 596例，河南、浙江、廣東、湖南四省分別累計病例也在千人以上[3]。除中國外，全球共有其他37個國家報告出現(xiàn)新冠肺炎疫情，累計確診2918人，死亡43人(截至歐洲中部時間2月25日上午10點)[4]。世界衛(wèi)生組織在1月31日將中國本次新冠肺炎疫情判定為構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(Public Health Emergency of International Concern，PHEIC)。

1.1 傳染源

雖然首批患者的感染可能與野生動物的接觸史有關，但當前疫情已在人群中爆發(fā)和傳染。所以目前所見的傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者。隨著一些無臨床癥狀，但呼吸道標本新型冠狀病毒病原學檢測陽性患者的出現(xiàn)，應留意無癥狀感染者也可能成為傳染源[5-7]。基于當前流行病學調查，疾病潛伏期為1～14 d，多數(shù)為3～7 d[8]。雖然目前有1例潛伏期長達24 d的病例報道，但尚不具備普遍意義[9]。對于潛伏期感染者的傳染性還有待進一步明確。

1.2 傳播途徑

經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要的傳播途徑[10-11]。在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[8]。盡管從多地患者的糞便中檢測并分離出了病毒，目前仍缺乏直接證據(jù)表明新型冠狀病毒可通過糞口途徑傳播[12]。對來自武漢大學附屬中南醫(yī)院的9例新冠肺炎確診孕婦的羊水、臍帶血等樣本進行分析后未發(fā)現(xiàn)宮內垂直傳播的證據(jù)[13]。

1.3 易感人群

對于這一新出現(xiàn)的病毒，人群普遍易感。目前有媒體報道新冠肺炎患者年齡最大者97歲，最小者僅出生30 h[14-15]。研究人員對截至2020年2月11日中國內地報告的所有病例進行分析后發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者年齡集中在30～79歲，全國60歲以上老年患者占31.2%。確診病例中男女比例相近[16]。在所有的易感人群中，需要區(qū)分留意“高危人群”，即因工作或其他原因高度暴露于致病因子而容易感染發(fā)病，或因年齡健康原因感染發(fā)病后病情加重、預后不佳的人群。截至2月11日24時，全國共報告醫(yī)務人員確診病例1716例，占全國確診病例的3.8%，其中有6人不幸離世，占全國死亡病例的0.4%[17]?？赡苡捎谠缙诖嬖诘姆雷o物資缺乏以及突然加重的醫(yī)療負荷，武漢醫(yī)護人員感染占全國醫(yī)務人員發(fā)病總數(shù)的64%，且重癥比例達到了17.7%[16]。除醫(yī)務人員外，社區(qū)工作人員、快遞員、民警、超市工作人員等職業(yè)的暴露風險也較高，應加強防護。對于合并基礎疾病者，更易發(fā)展成重癥，且病死率更高，尤應避免感染[16]。

1.4 傳播能力

自2019年底至2020年2月上旬，新型冠狀病毒的傳播經(jīng)歷了局部爆發(fā)、社區(qū)傳播和大范圍流行3個階段。國內外有多項研究利用疫情早期的不同病歷資料分析得出COVID-19的基本再生數(shù)(Basic reproduction ratio)R0約在1.4～3.5之間[2，18-21]。WHO估計的R0為1.4～2.5[22]。隨著疫情的發(fā)展，研究人員對截至2020年1月26日向中國疾病預防控制中心報告的所有新型冠狀病毒感染患者進行分析后，計算R0可能達到3.77[23]。2月4日開始，“封城”等防控措施漸顯成效，全國除湖北以外增加新確診病例連續(xù)16 d下降，疫情蔓延勢頭得到一定遏制。但仍應清醒看到，全國疫情發(fā)展拐點尚未到來，湖北省和武漢市防控形勢依然嚴峻復雜。

2 病原特征

截至2020年1月7日，實驗室通過基因組測序、核酸檢測、病毒分離等方法，對患者肺泡灌洗液、咽拭子、血液等樣本進行病原學檢測。發(fā)現(xiàn)致病源是一種新型冠狀病毒，我國在疫情的早期即向世界衛(wèi)生組織提交了病毒全基因組序列，并上傳序列至全球流感序列數(shù)據(jù)庫(GISAID)。

2.1 病毒鑒定

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是過去20年間，繼嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)之后，在人類中出現(xiàn)的第3種致病冠狀病毒。它是一種新的乙型冠狀病毒，屬于Sarbecovirus病毒亞屬，核酸序列與一些蝙蝠體內分離到的SARS樣冠狀病毒有高度一致性[24-27]。新型冠狀病毒通過其刺突表面糖蛋白(S蛋白)結合宿主細胞的血管緊張素轉化酶(ACE2)受體，從而感染宿主細胞[25-27]。利用冷凍電鏡和X射線衍射等技術，研究人員解析了新型冠狀病毒與人細胞受體復合體的晶體結構，揭示了S蛋白與ACE2在原子層面相互作用，對藥物研發(fā)提供了極具價值的信息[28-30]。雖然新型冠狀病毒與SARS病毒在進化上有關聯(lián)性且都能結合ACE2受體，但新型冠狀病毒與SARS等其他冠狀病毒存在380個氨基酸的重要差異，相對更接近蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的原始毒株，是一種全新的冠狀病毒[31]。

2.2 病毒溯源

中國疾控中心通過對華南海鮮市場等500余份標本的檢測結果推測，新型冠狀病毒的來源可能是野生動物[32]。多個研究團隊通過對不同患者樣本的核酸序列進行分析，發(fā)現(xiàn)與幾種蝙蝠體內分離出的SARS樣冠狀病毒高度相似，與云南中菊頭蝠上檢測到的蝙蝠冠狀病毒RaTG13的同源性高達96.2%[24-27]。盡管不同研究得到的同源性程度略有差異，但均表明新型冠狀病毒極有可能來源于蝙蝠。目前多數(shù)研究認為蝙蝠作為新型冠狀病毒的天然宿主，通過某種中間宿主再將病毒傳播給人類。

目前關于中間宿主的研究初步發(fā)現(xiàn)，包括穿山甲在內的幾種哺乳動物有可能作為新型冠狀病毒進入人類的跳板。來自廣東、廣西和香港等地的研究人員均從馬來穿山甲樣本中檢測到了與新型冠狀病毒序列高度相似的乙型冠狀病毒，尤其在S蛋白的受體結合結構域上二者相似性極高[33-35]。同時從穿山甲身上觀察到與病毒感染相似的組織病變，分離出的血清抗體能與新型冠狀病毒發(fā)生反應，分離出的病毒能與ACE2受體結合感染人類細胞[35]。這些證據(jù)均提示穿山甲可能是新型冠狀病毒的潛在中間宿主。

需要警惕的是，當前我們對于疫情起源的探索還不夠深入，對新型冠狀病毒的認識仍非常有限，不少謎題還未解開。比如華南海鮮市場是否為疫情起源地？中科院的研究團隊借助基于種群遺傳學的分析方法，分析認為武漢華南海鮮批發(fā)市場并非新型冠狀病毒的起源地，新型冠狀病毒可能最早于去年11月中下旬就輸入武漢，并開始人際傳播，在華南海鮮批發(fā)市場加快了人際傳播[36]。還有關于“零號病人”的尋找，尚缺乏確切可靠報道。

總之，新型冠狀病毒的來源目前仍無定論，傳染來源和中間宿主尚待進一步研究確證。

3 臨床診治

隨著對疾病認識的逐漸加深，診療經(jīng)驗的不斷積累，國家衛(wèi)生健康委員會已于2020年2月18日發(fā)布了新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[8]，接下來仍將基于不斷更新的循證依據(jù)來調整完善方案并指導實踐。

3.1 診斷方法

“試行第六版”的診療方案按照疑似病例和確診病例來診斷收治患者。疑似病例的判定基于臨床癥狀和(或)流行病學史。而確診病例則需要有新型冠狀病毒核酸RT-PCR檢測陽性或與已知新型冠狀病毒高度同源的基因測序結果作為依據(jù)[8]。

核酸檢測雖然作為當前條件下的“金標準”，但由于檢測窗口期、采樣部位、樣本保存和處理以及檢測操作本身等多種因素的影響，仍具有一定程度的假陰性。因此一方面需要對疑似患者多次檢測，另一方面則需要盡快研究開發(fā)靈敏度和特異度高，且方便快捷的診斷方法。目前國內有多個研究團隊相繼開發(fā)出了多種基于抗體檢測的方案和試劑盒，麻省理工大學的張峰教授團隊則基于CRISPR原理，提出了一種利用SHERLOCK技術檢測新型冠狀病毒RNA的方法[37-38]。這些方法雖然尚處于攻關研究或者臨床試驗階段，依然給突破現(xiàn)有核酸檢測方法對人員/場所的限制，更快速便捷實現(xiàn)篩查提供了可能。

3.2 治療手段

診斷的疑似病例和確診病例均應收治到具備有效隔離防護條件的定點醫(yī)院進行隔離治療。武漢市于2月初出臺了“四類人員”(確診患者、疑似患者、無法排除感染可能的發(fā)熱患者、確診患者的密切接觸者)分類集中收治隔離辦法[39]。截至2月22日，已有48家定點醫(yī)院用于收治重癥、危重和疑似危重病例，16家“方艙醫(yī)院”用于收治輕癥患者。

國家疾病控制中心發(fā)布的對截至2月11日的共44672例確診病例的分析顯示，80.9%的病例都為輕/中癥，重癥和危重癥的比例分別為13.8%和4.7%。武漢市作為疫情重災區(qū)，初期重癥占比高達38%，通過早診早治的大力推進和對輕癥患者收治后的連續(xù)觀察，截至2月中旬重癥占比已經(jīng)下降到18%，因此早診早治，能夠顯著降低重癥率，從而提高治愈率、收治率，降低感染率和病死率[40]。

由于尚無針對新冠肺炎這種新發(fā)傳染病的特異性療法，目前臨床主要依據(jù)病情給予對癥支持和抗病毒抗感染，對于重癥和危重癥患者還要積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，預防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持[8，41]。隨著治療經(jīng)驗的豐富，中藥、磷酸氯喹和血漿治療已被納入了診療方案，法匹拉韋、干細胞治療以及瑞德西韋等藥物正處于臨床試驗階段[42]。

4 防控措施

由于尚無針對新冠肺炎的特異性療法，因此盡早遏制和防止進一步蔓延對于阻止持續(xù)的暴發(fā)和控制這一新型傳染病至關重要。國家層面成立了疫情工作領導小組，建立了聯(lián)防聯(lián)控工作機制。國家衛(wèi)健委將新冠肺炎納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防和控制措施，同時納入國際衛(wèi)生檢疫傳染病管理。我國大陸31個省份相繼啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應。疫情的防控圍繞著控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群三個方面展開。

4.1 控制傳染源

必須嚴格隔離治療感染者。對于確診患者要隔離在定點醫(yī)療機構進行治療。隨著全國各地醫(yī)療力量和物資援助的到來，加上雷神山、火神山和方艙醫(yī)院等的快速建成，武漢“應收盡收、應治盡治”的目標得以落實。接下來還需堅持早發(fā)現(xiàn)、早報告、早診斷、早隔離的原則。綜合運用流行病學調查和大數(shù)據(jù)分析方法，及時發(fā)現(xiàn)可疑病例、密切接觸者并進行追蹤管理。同時為了確保無繼續(xù)傳染的可能，治愈出院患者須到指定場所隔離14 d[43]。

必須嚴防動物傳染源。武漢市于2020年1月1日關閉了華南海鮮市場。全國隨即開展了嚴厲打擊非法捕殺、交易和食用野生動物的行動，加強了野生動物交易市場和活禽交易市場的監(jiān)管。同時還應加緊病毒溯源的研究和調查，以免潛在的動物傳染源造成新的疫情。

4.2 切斷傳播途徑

重點疫區(qū)實行圍堵策略。從1月23日起，武漢市關閉機場、火車站等離漢通道[44]。湖北省的其他州市緊隨其后采取“封城”措施。在春運高峰期間果斷“截流”，在很大程度上防止了疫情向湖北省外擴散。1月27日，國務院應對新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制出臺工作方案鼓勵群眾居家，減少公眾聚集活動[45]。同時各地還出臺了延長春節(jié)假期和延遲復工的相關政策。武漢市則逐步發(fā)布多條通告，從引導減少非必須的人員外出到對所有住宅小區(qū)實行封閉管理[46-47]。所有這些措施都是為了最大限度地減少人員流動，從而避免可能的傳播。

開展愛國衛(wèi)生運動。2020年1月，國務院發(fā)布了交通工具及公共場所相關預防指南，對于人群聚集活動的公共場所的日常通風換氣和預防性消毒等提供指導[45]。各地還應加大對農(nóng)貿(mào)市場、海鮮市場、活禽市場等重點場所以及社區(qū)的環(huán)境衛(wèi)生整治力度。加強醫(yī)院感染的預防。留意電梯轎廂、公共廁所等密閉公共空間的消殺工作。

加強個人防護。引導民眾正確佩戴口罩，正確洗手，遵循咳嗽和打噴嚏的禮儀。

4.3 保護易感人群

積極開展健康教育。國家衛(wèi)健委針對老年人、學生、兒童以及孕產(chǎn)婦等重點人群，以及托幼機構、養(yǎng)老院等特定場所，編制了各類防控指南[48-49]。對普通居家人群、出行人員、居家隔離人員、特定行業(yè)人員等不同感染風險人群分別提供了相應指導[50-51]。各類媒體采用短視頻，漫畫等多種形式普及了防疫相關的健康知識，同時引導大眾保持積極健康心理，提高自身免疫力。

疫苗是保護易感人群最有效的手段。全球各大科研機構和制藥企業(yè)都在快馬加鞭地進行新型冠狀病毒疫苗的開發(fā)，目前我國研發(fā)的新型冠狀病毒疫苗已經(jīng)開始動物試驗。但應清醒地認識到，疫苗研發(fā)周期較長，須經(jīng)過嚴格規(guī)范的多輪動物實驗和臨床測試，短時間內可能無法解疫情燃眉之急。

5 結語

突然而至的新冠疫情給我國乃至全球帶來了巨大的考驗，它暴露出了我們在野生動物保護、傳染病報告、醫(yī)療資源配置等方面存在的諸多問題，但同時也讓我們看到了中國精神的凝心聚力和科技醫(yī)療的強大實力。相信隨著我們對疾病了解的不斷加深，治療方式的不斷優(yōu)化，防控工作的不斷完善，終將冬去春來，疫散花開！