從腸道微生物探討針灸治療肥胖癥的機(jī)制*

周鈺點(diǎn)， 黃 琪， 梁鳳霞

湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢430061

肥胖癥是人體的多余熱量以脂肪形式儲(chǔ)存于體內(nèi)的一種常見(jiàn)代謝癥群。2016年發(fā)表的全球成年人體重調(diào)查報(bào)告[1]顯示，中國(guó)已超越美國(guó)成為全球肥胖人口最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)到2025年，每5個(gè)成年人中有1人屬于肥胖。肥胖作為多種疾病的危險(xiǎn)因素，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)重要課題。

腸道是物質(zhì)消化吸收的場(chǎng)所。其中，腸道微生物是參與物質(zhì)代謝的重要環(huán)節(jié)，臨床上用于治療肥胖的藥物常常會(huì)破壞腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而影響人體的消化能力和抵抗力，引起其他的并發(fā)癥。針灸作為治療肥胖的有效手段，被證明能夠調(diào)節(jié)腸道菌群的種類及功能，這種綠色治療方案能夠避免服用激素類藥物引起的不良反應(yīng)。為進(jìn)一步明確針灸與腸道菌群之間的相互作用機(jī)制，筆者對(duì)近年的文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)概括，以期為今后的臨床研究提供一定的指導(dǎo)。

1 腸道微生物與肥胖的關(guān)系

現(xiàn)有研究表明，腸道菌群與肥胖癥的形成有一定相關(guān)性。按照腸道微生物對(duì)人體的影響，可分為有益菌、無(wú)害菌和有害菌3大類[2]。其中，有益菌能夠影響體重和消化能力；降低感染和自身免疫性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，抑制對(duì)人體有害細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，抵抗病原的感染；影響膽固醇的代謝[3]。而腸道微生物的代謝產(chǎn)物也能夠調(diào)節(jié)宿主與腸道微生物的相互作用，如乙酸可以維護(hù)腸道屏障，丁酸可以抗炎。此外，腸道屏障對(duì)于維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)具有重要意義，若腸道屏障功能障礙，血漿中內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)含量增加[4]，可造成一種慢性炎癥狀態(tài)。趙立平教授認(rèn)為，腸道微生物與肥胖的關(guān)系終將從相關(guān)關(guān)系走向因果關(guān)系[5]。

1.1 與肥胖相關(guān)的腸道微生物種類變化

肥胖與非肥胖人群的腸道微生物組成不同，細(xì)菌代謝產(chǎn)物水平也不同。研究人員發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪與腸道微生物的多樣性呈反比[6]。上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院的研究人員以中國(guó)漢族年輕人為研究對(duì)象，共納入72名肥胖者和79名正常體重的志愿者，并對(duì)他們進(jìn)行腸道微生物的測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn)，肥胖志愿者的腸道微生物多樣性和基因數(shù)量與正常體重者比較都相對(duì)較低[7]，這些結(jié)論與過(guò)去在歐洲、日本等開(kāi)展的類似研究結(jié)果[8-9]一致，多擬桿菌為非肥胖人群的優(yōu)勢(shì)菌，其數(shù)量與肥胖患者多擬桿菌的數(shù)量差異十分明顯。同時(shí)，腸道微生物的失衡會(huì)讓肥胖患者陷入“惡性循環(huán)”，如大腸桿菌可以利用硝酸鹽作為氧氣來(lái)源進(jìn)行有氧呼吸并大量繁殖，使腸道中有益的厭氧菌減少，這樣本就菌群失調(diào)的肥胖癥患者的炎癥狀態(tài)更加嚴(yán)重，從而加重肥胖[10]。

1.2 糖脂代謝與肥胖發(fā)生

腸道微生物能將膳食纖維發(fā)酵成短鏈脂肪酸[11]，如甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸等，這些短鏈脂肪酸對(duì)于維持腸道的正常功能和結(jié)腸上皮細(xì)胞的形態(tài)與功能具有重要作用。已有研究表明，腸道微生物尤其是微生物產(chǎn)生的某些短鏈脂肪酸是肥胖的一個(gè)重要因素[12]。高熱量飲食經(jīng)過(guò)初步降解后進(jìn)入腸道，在微生物的作用下會(huì)產(chǎn)生大量醋酸鹽，醋酸鹽最終進(jìn)入大腦激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而給胰島發(fā)出分泌胰島素的指令，同時(shí)給胃發(fā)出分泌饑餓激素的指令。長(zhǎng)期下來(lái)，腸道微生物失衡的小鼠在激素的影響下食量越來(lái)越大，產(chǎn)生肥胖或者胰島素抵抗[13]。有研究人員對(duì)952名志愿者的全基因組數(shù)據(jù)、腸道宏基因組數(shù)據(jù)、糞便中短鏈脂肪酸的含量以及他們的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)丁酸可以促進(jìn)餐后胰島素分泌，而糞便中丙酸含量的增加會(huì)提高2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

此外，腸道微生物的代謝產(chǎn)物還會(huì)影響脂肪的分布，和腹部肥胖有很大的關(guān)系[15]。內(nèi)臟脂肪和腸道微生物的多樣性呈反比關(guān)系[6]，當(dāng)腸道中微生物發(fā)生改變，隨之代謝產(chǎn)物的水平也會(huì)改變，而糞便中的微生物豐度與氨基酸水平呈負(fù)相關(guān)，這些微生物可能通過(guò)增加氨基酸的利用或減少氨基酸的產(chǎn)生來(lái)抵抗脂肪囤積在腹部。

2 針灸通過(guò)影響腸道微生物干預(yù)肥胖癥的可行性分析

肥胖是針灸治療的優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)認(rèn)為肥胖的病機(jī)是水濕痰濁阻滯經(jīng)脈臟腑，與胃脾腎等臟聯(lián)系密切，治療應(yīng)健脾除濕、化痰消濁，故臨床上多選用胃經(jīng)、任脈、脾經(jīng)上的穴位來(lái)治療肥胖[16]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)證明針灸不僅可以治療肥胖，還能改善肥胖引起的高血壓、高血脂等疾病，同時(shí)也能提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[17]。目前已被發(fā)現(xiàn)的針灸治療肥胖的機(jī)制主要包括針刺通過(guò)下丘腦中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)食欲，通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸活動(dòng)影響胃腸激素分泌，通過(guò)激活棕色脂肪從而產(chǎn)熱消耗能量[18]。腸道微生物作為治療肥胖的新靶點(diǎn)，在人體代謝中起著重要的作用。同樣，針灸對(duì)人體多種信號(hào)通路都具有調(diào)控作用，是臨床上治療肥胖的常用方法。但針刺究竟如何通過(guò)影響腸道菌群來(lái)治療肥胖，其機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

3 針灸通過(guò)影響腸道微生物治療肥胖癥的機(jī)制探析

3.1 針灸可以改善腸道菌群種類并提高其豐度值

針灸對(duì)于腸道微生物有調(diào)節(jié)作用，如溫和灸關(guān)元穴能夠使雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量顯著增加；溫和灸天樞穴能夠使腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著增加，表明溫和灸不同募穴能夠選擇性調(diào)節(jié)腸道益生菌群[19]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[20-21]表明，針刺胃經(jīng)上的一些穴位，如足三里、天樞、上巨虛等可以明顯增加腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量。侯天舒等[22]從腸道微生物的角度探討電針治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)電針能提高腸道菌群的豐度值及多樣性，使腸道菌群中乳酸桿菌和毛螺科菌含量增加，雙酶梭菌含量降低。多擬桿菌數(shù)量和腸道菌群豐度值的增加可以一定程度上糾正肥胖癥患者腸道菌群的失衡，使內(nèi)環(huán)境達(dá)到穩(wěn)態(tài)。單純性肥胖患者與健康人群比較，其腸球菌數(shù)明顯偏高，而需氧菌總數(shù)、厭氧菌和大腸埃希菌數(shù)明顯偏低，經(jīng)過(guò)3個(gè)療程的針灸減肥治療，球腸菌明顯減少而類桿菌明顯增加[23]。

3.2 針刺通過(guò)降低慢性低度系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)改善腸黏膜免疫功能

腸黏膜屏障是由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障共同組成的微生態(tài)系統(tǒng)。腸上皮屏障在限制病原體粘附和存活上有重要作用[24]，肥胖患者腸道內(nèi)的益生菌數(shù)量明顯減少，腸道免疫功能受到影響[25]。當(dāng)腸黏膜免疫功能下降時(shí)，腸道菌群失調(diào)，引起相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。其中上皮細(xì)胞中的Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)在腸道高滲的作用下進(jìn)入體循環(huán)，通過(guò)其受體Toll樣受體4(TLR-4)的活化，激活外周脂肪組織和肝臟的炎癥過(guò)程[26-27]。實(shí)驗(yàn)表明，肥胖鼠體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，腸道派氏結(jié)作為腸黏膜免疫的重要場(chǎng)所，正常狀態(tài)下微量表達(dá)TLR4，但在肥胖狀態(tài)下高表達(dá)，通過(guò)電針激活TLR4/MyD88信號(hào)通路，可以降低腸道派氏結(jié)上TLR4的基因表達(dá)及蛋白分布，從而降低低水平的炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療肥胖的目的[28]。

胃腸道的黏膜免疫屏障主要由分泌型免疫球蛋白(sIgA)、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)和固有黏膜層淋巴細(xì)胞(LPL)共同構(gòu)成。其中sIgA是評(píng)估腸黏膜免疫功能的重要指標(biāo)，具有殺菌、抑菌、防止細(xì)菌粘附的作用。腸黏膜受損使sIgA分泌功能受抑制，腸道抗定植能力下降[29]。腸道抗定植能力下降有可能引起腸道有害菌的繁殖，從而引發(fā)疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以提高大鼠胃腸道中sIgA的含量及IEL和LPL的增殖活力，增強(qiáng)腸道局部免疫，保護(hù)腸道黏膜完整性[30-31]。

3.3 針刺通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸肽分泌治療肥胖

影響腸道功能的重要激素為腦腸肽，是一種生物活性肽，既存在于胃腸道，也存在于腦，對(duì)胃腸道的分泌、吸收具有調(diào)節(jié)作用。已有研究表明，針刺可以提高肥胖女性的血漿胃饑餓素(ghrelin)和膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)水平，同時(shí)降低胰島素和瘦素水平，并導(dǎo)致體重減輕，體重指數(shù)下降[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針刺激大鼠足三里穴，可以明顯減少攝食量，而在CCK-1受體敲除的大鼠中無(wú)此現(xiàn)象，同時(shí)CCK-1受體拮抗劑能逆轉(zhuǎn)電針引起的飽腹感，提示電針足三里引起的飽腹感是通過(guò)內(nèi)源性CCK信號(hào)通路介導(dǎo)的[33]。此外肽YY(PYY)作為胰多肽家族的一員，其水平的下降可能與肥胖發(fā)生有關(guān)[34]。多項(xiàng)研究顯示，PYY3-36及其類似物可能成為治療肥胖的新靶點(diǎn)[35-36]，基于此基礎(chǔ)，有研究發(fā)現(xiàn)針刺能提高PYY水平[37]，推測(cè)針刺對(duì)于PYY的調(diào)節(jié)可能是針刺減肥的機(jī)制之一。

4 討論與展望

腸道微生物代表著人體的消化吸收功能，從中醫(yī)角度看，脾胃為水谷之海，氣血生化之源，更為后天之本，脾胃功能失常與多種疾病有關(guān)。調(diào)理脾胃為治病求本，通過(guò)針灸的調(diào)和脾胃作用來(lái)治療肥胖癥，這與腸道微生物參與消化吸收和排泄的作用不謀而合。但是目前對(duì)腸道微生物的研究仍存在一些問(wèn)題，一方面，大多數(shù)研究只發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)性證據(jù)，缺少因果聯(lián)系[38]；另一方面，許多研究是在動(dòng)物身上完成的，這樣就很難用于臨床。由于腸道微生物體系龐大而復(fù)雜，針灸的治療作用具有多通路、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，從腸道微生物角度探索針灸的治療作用是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究針灸作用機(jī)制的一大突破口，但依然面臨著許多未知的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。