經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗血小板治療研究進(jìn)展

王圩健，徐欣

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦怯捎谘軆?nèi)皮粥樣硬化，冠狀動脈（冠脈）管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血或壞死的心臟病。2018年中國心血管病報告[1,2]指出，我國冠心病人數(shù)約1100萬，其患病率和死亡率處于持續(xù)上升階段，是重大的疾病負(fù)擔(dān)。隨著介入治療的不斷發(fā)展，相繼出現(xiàn)了裸金屬支架、藥物洗脫支架、藥物球囊等新型器械，大大提高了患者生存率。但抗血小板治療始終是冠心病治療的重要基石，現(xiàn)就經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后抗血小板治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 DAPT的發(fā)展史

1977年，Gruntzig行第一例PCI時，采取術(shù)前服用阿司匹林，術(shù)后長期口服華法林的抗栓方式，且一直沿用至20世紀(jì)80年代。1984年，Thornton等[3]研究發(fā)現(xiàn)，相較于華法林，阿司匹林在PCI后抗栓上的表現(xiàn)更優(yōu)，將研究者的目光成功聚焦在抗血小板藥物上。2001年CURE研究[4]發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷，可使不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者的心血管死亡、心肌梗死（心梗）、卒中的復(fù)合終點事件進(jìn)一步減少20%（9.3%vs.11.4%，P＜0.01），有效降低了單用阿司匹林的殘余缺血風(fēng)險，自該研究起，PCI后抗栓治療正式進(jìn)入雙聯(lián)抗血小板（DAPT）時代。其后抗栓試驗協(xié)作組對阿司匹林劑量進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)只需30～50 mg/d即可使環(huán)氧化酶-1完全失活，并抑制血栓素的產(chǎn)生[5]。目前定義的DAPT是指在小劑量阿司匹林（75～100 mg/d）的基礎(chǔ)上聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行抗栓治療。

2 新型P2Y12受體抑制劑

作為DAPT的重要角色之一，P2Y12受體抑制劑通過結(jié)合P2Y12受體，調(diào)節(jié)血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平、磷酸化血管舒張劑刺激磷蛋白，最終抑制血小板激活與聚集[6]。與氯吡格雷相比，新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷與替格瑞洛在抗血小板作用上起效更快、作用更強(qiáng)，且受基因型影響小。前述的CURE研究中，盡管研究顯示，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷可使主要心血管不良事件（MACE）顯著減少，但大出血發(fā)生率顯著增加，同時心血管死亡風(fēng)險并未降低。自普拉格雷與替格瑞洛相繼問世后，這一問題得到了解決。PLATO研究[7]是一項國際多中心、前瞻性、隨機(jī)對照試驗，用以比較在急性冠脈綜合征（ACS）患者中，早期服用氯吡格雷與替格瑞洛的療效。結(jié)果顯示，替格瑞洛較氯吡格雷在1個月時即顯著減少ACS患者主要終點事件（4.8%vs. 5.4%，P＜0.05），并持續(xù)至12個月（9.8%vs.11.7%，P＜0.01），且能顯著降低心血管死亡（P＜0.01）和全因死亡風(fēng)險（P＜0.01）。此外，兩組間PLATO主要出血發(fā)生率無顯著差異（11.6%vs. 11.2%，P=0.43）。雖然早期的TRITON-TIMI 38研究[8]同樣得出了普拉格雷較氯吡格雷顯著減少了ACS患者支架植入后15個月內(nèi)的缺血事件（9.9%vs. 12.1%，P＜0.01），但由于增加了嚴(yán)重出血事件（2.4%vs. 1.8%，P=0.03），因此在臨床實際使用普拉格雷時存在一定顧慮。然而，近期Schupke等[9]進(jìn)行的一項大型臨床研究比較了普拉格雷與替格瑞洛在計劃行介入評估的ACS患者中的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年時替格瑞洛組的主要終點事件（死亡、心梗、卒中的復(fù)合終點）發(fā)生更多（9.3%vs. 6.9%，P＜0.01），而兩組在大出血發(fā)生上并無顯著差異（P=0.46），顯示出普拉格雷在ACS患者中可能更具優(yōu)越性?，F(xiàn)有指南推薦在ACS患者中優(yōu)先考慮替格瑞洛或普拉格雷，但目前普拉格雷在中國尚未上市，缺乏中國人群的運用經(jīng)驗，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

3 DAPT最佳時長的探索

自2014年至今，歐洲心臟病協(xié)會（ESC）指南[10]對于因穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）或急性冠脈綜合征（ACS）行血運重建治療的患者，DAPT的標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直是Ⅰ類推薦，即SCAD患者，支架植入后推薦6個月的DAPT；ACS患者推薦至少12個月的DAPT。但相對于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，2018年ESC心肌血運重建指南[11]在縮短的DAPT方案上做了一定更新，新指南指出，可以使用PRECISE-DAPT評分及DAPT評分來評估患者的出血及缺血風(fēng)險，對于SCAD患者，如果存在高出血風(fēng)險（PRECISE-DAPT≥25），可以考慮將DAPT時長縮短至3個月（Ⅱa），甚至是1個月（Ⅱb）；對于ACS患者，如果存在高出血風(fēng)險（PRECISE-DAPT≥25），可以考慮將DAPT縮短至6個月（Ⅱa），同時指南指出，如果認(rèn)為ACS患者不適合12個月的強(qiáng)效抗血小板治療，可以考慮在血小板功能監(jiān)測指導(dǎo)下將P2Y12受體抑制劑降級，即從替格瑞洛或普拉格雷降級為氯吡格雷（Ⅱb）。同樣2019年發(fā)布的《中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[12]，對于PRECISE-DAPT評分≥25分的ACS患者可以采取縮短的DAPT方案做出了Ⅱa類推薦。從指南的變更上可以看出，近年來隨著探索PCI后最佳DAPT時長的臨床研究相繼公布結(jié)果，對于PCI后抗栓的認(rèn)識也不斷更新，總體上看PCI后1年內(nèi)的DAPT時長有縮短的趨勢。

3.1 延長DAPT時長的探索APOLLO系列研究[13]發(fā)現(xiàn)，既往有過心梗的患者是再發(fā)心血管事件的高危人群，在心梗后的第1年內(nèi)近1/5的患者出現(xiàn)再發(fā)心梗、卒中或死于心血管事件，而第1年無事件的患者在未來3年內(nèi)每4例中即有1例發(fā)生心血管事件。Abtan等[14]進(jìn)一步證實，心梗后患者的心血管事件風(fēng)險隨著時間延長會持續(xù)累積。因此，對于這類缺血高危人群，DAPT 1年后阿司匹林單藥抗栓的方案似乎并不能滿足需求。PEGASUS-TIMI 54研究[15]入選了既往1～3年有心梗病史的患者，用以探究延長DAPT時長（＞12個月）能否使這類患者進(jìn)一步獲益。在該試驗中，所有患者被隨機(jī)分入阿司匹林+安慰劑組、阿司匹林+替格瑞洛（60 mg）組和阿司匹林+替格瑞洛（90 mg）組。隨訪3年時發(fā)現(xiàn)，在小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上加用替格瑞洛（90 mg、60 mg）延長治療12～36個月，可顯著減少MACE發(fā)生風(fēng)險（替格瑞洛90 mgvs. 安慰劑，P＜0.01；替格瑞洛60 mgvs. 安慰劑，P＜0.01），雖然TIMI大出血（TIMI）風(fēng)險顯著增加（與安慰劑相比，替格瑞洛不同劑量組均有P＜0.01），但致死性出血或非致死性的顱內(nèi)出血發(fā)生率較安慰劑組無差異（替格瑞洛90 mgvs. 安慰劑，P=0.43；替格瑞洛60 mgvs. 安慰劑，P=0.47）。PEGASUS-TIMI54研究證實在既往心?；颊咧醒娱LDAPT進(jìn)行二級預(yù)防可取得積極結(jié)果，且在安全性上有一定保證。

REACH登記研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病增加了死亡、缺血性事件和心力衰竭的風(fēng)險[16]。糖尿病合并冠心病患者，心血管事件發(fā)生率更高[17]。THEMIS研究[18]聚焦的正是這類缺血高危人群，該研究納入了近2萬例2型糖尿病伴心血管高危因素（PCI或冠脈搭橋史，或血管造影證據(jù)顯示至少1支冠脈狹窄≥50%）的患者，隨機(jī)分入試驗組（阿司匹林+替格瑞洛60 mg）和對照組（阿司匹林+安慰劑），主要療效終點為心血管死亡、心梗或卒中的復(fù)合終點，主要安全終點為TIMI大出血。隨訪36個月時發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛較安慰劑組降低了主要終點事件風(fēng)險10%（7.7%vs. 8.5%，P=0.04），但TIMI大出血（2.2%vs. 1.0%，P＜0.01）和顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著增加（0.7%vs. 0.5%，P＜0.01），致死性出血風(fēng)險兩組無差異（P=0.11）。其后PCI亞組分析[19]顯示，對于合并糖尿病的冠心病患者行PCI后，延長DAPT可降低心血管事件相對風(fēng)險15%（7.3%vs. 8.6%，P=0.01），并且顱內(nèi)出血（P=0.45）和致死性出血（P=0.83）與阿司匹林單藥組相比無顯著差異。該亞組分析結(jié)果表明，在既往行PCI的穩(wěn)定性冠心病合并2型糖尿病患者中，替格瑞洛60 mg聯(lián)合阿司匹林的長期DAPT方案能帶來更多臨床凈獲益。

近年來OPTIDUAL[20]、DESLATE[21]、ARCTICinterruption[22]等探索延長DAPT的研究，但可能由于未對高缺血人群進(jìn)一步選擇，此類研究未能達(dá)到優(yōu)效性療效終點。2019年ESC慢性冠脈綜合征指南[23]在延長DAPT的推薦上做出了更新，指南指出對于缺血高危出血非高危的患者，應(yīng)考慮阿司匹林聯(lián)合第二種抗血栓藥物用于長期二級預(yù)防（Ⅱa），并詳細(xì)劃分了缺血高危人群，即合并下列至少一種情況[需藥物治療的糖尿病、再發(fā)心梗、外周動脈疾病、eGFR為15～60 ml/（min·1.73 m2）]的彌漫性多血管病變的冠心病患者，為臨床提供了更精確的指導(dǎo)。

3.2 縮短DAPT時長的探索近年來，隨著新一代藥物洗脫支架（DES）的廣泛應(yīng)用，支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險大大降低[24]，臨床上需處理的是抗栓治療帶來的出血問題。在此背景下，研究者們開始探索縮短DAPT時長的有效性與安全性。

與延長DAPT時長的臨床研究相反，幾乎所有的縮短DAPT時長的研究均達(dá)到了非劣效的療效終點。EXCELLENT[25]、SECURITY[26]和ISAR-SAFE[27]都是6個月與12個月DAPT的對比研究，結(jié)果均認(rèn)為6個月的DAPT不會增加缺血事件發(fā)生，同時減少了出血風(fēng)險。IVUS XPL[28]同樣探索的是DES置入后6個月與12個月DAPT的療效，主要終點為心血管死亡、心梗、卒中或TIMI大出血的復(fù)合終點，可惜在1年隨訪時并沒有達(dá)到優(yōu)效結(jié)果（2.2%vs. 2.1%，P=0.85）。2018年公布的SMART-DATE研究[29]同樣得出了6個月的DAPT在主要不良心腦血管事件上的非劣效性結(jié)論（4.7%vs. 4.2%，非劣效P=0.03），但相較于12個月DAPT組，6個月DAPT組的心梗風(fēng)險顯著增加（1.8%vs. 0.8%，P=0.02），因此縮短DAPT的安全性同樣需要考量。目前各國指南對于縮短DAPT時長的推薦等級均做出提升，但其安全性還需臨床進(jìn)一步檢驗。

4 P2Y12受體抑制劑單藥抗栓的探索

P2Y12受體抑制劑主要是通過抑制二磷酸腺苷受體來起到抗血小板作用的，但隨著對替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受體抑制劑的深入研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)P2Y12受體抑制劑同時也可抑制血栓素A2的產(chǎn)生，而這一途徑正好與阿司匹林的抗血小板機(jī)制交叉。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑聯(lián)用時，阿司匹林額外的抗血小板作用很微弱[30]。在此前提下，學(xué)者們提出了新的命題，即是否可以單用強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑來進(jìn)行抗栓治療?

2018年ESC會議公布的GLOBAL LEADERS研究[31]是首個探索替格瑞洛單藥抗栓可行性的大型臨床研究，該研究共納入15968例因ACS或穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）行PCI的患者，所有患者按1:1隨機(jī)分配至試驗組（1個月阿司匹林+替格瑞洛，隨后替格瑞洛單藥維持）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（ACS患者12個月阿司匹林+替格瑞洛，隨后阿司匹林單藥維持；SCAD患者12個月阿司匹林+氯吡格雷，隨后阿司匹林單藥維持），主要療效終點為全因死亡和新發(fā)Q波心梗的復(fù)合終點（優(yōu)效性終點），關(guān)鍵的安全性終點為出血學(xué)術(shù)研究會（BARC）定義的3或5級出血。分析結(jié)果指出，隨訪2年時，替格瑞洛單藥治療組未能達(dá)到優(yōu)效終點（3.81%vs.4.37%，P=0.07），在安全性終點上也未顯著降低BARC 3或5級出血風(fēng)險（2.04%vs. 2.12%，P=0.77）。雖然GLOBAL LEADERS研究并未能證明單藥方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案，但它為替格瑞洛單藥治療的安全性和有效性提供了令人放心的證據(jù)，是一次可貴的嘗試。其后ACC會議又陸續(xù)公布了STOPDAPT-2[32]和SMART-CHOICE[33]的研究結(jié)果，這兩項研究為早期停用阿司匹林而以P2Y12受體抑制劑單藥抗栓提供了新的證據(jù)支持。

最新2019年美國心導(dǎo)管會議公布的TWILIGHT研究[34]，克服了上述幾項研究的諸多劣勢，篩選了缺血或出血高危的患者（需至少符合1條臨床標(biāo)準(zhǔn)和1條造影標(biāo)準(zhǔn)），在使用阿司匹林+替格瑞洛治療3個月后，隨機(jī)分入雙聯(lián)治療組（阿司匹林+替格瑞洛）和替格瑞洛單藥治療組（替格瑞洛+安慰劑）。該研究將BARC2、3、5型出血作為主要終點，關(guān)鍵次要終點為全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復(fù)合終點。隨訪1年時發(fā)現(xiàn)，以替格瑞洛單藥治療降低了出血風(fēng)險（4.0%vs. 7.1%，P＜0.01），并且在次要終點的發(fā)生率上兩組均為3.9%，無顯著性差異。TWILIGHT研究表明，對于合并缺血或出血高危因素的PCI后患者，在使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板3個月后停用阿司匹林，能夠帶來減少出血風(fēng)險的獲益，且不增加1年內(nèi)的缺血風(fēng)險，有力的挑戰(zhàn)了阿司匹林在抗栓治療中的基石地位。

5 總結(jié)

2019年ESC慢性冠脈綜合征指南正式取消了SCAD的概念，取而代之的是與急性冠脈綜合征（ACS）相對的慢性冠脈綜合征（CCS），這一概念變更強(qiáng)調(diào)了冠心病全程管理的重要性，也體現(xiàn)出對于該疾病的認(rèn)識在不斷進(jìn)展。廣大臨床醫(yī)生應(yīng)與時俱進(jìn)，不斷更新知識，在指南的指導(dǎo)下不斷探索，個體化權(quán)衡獲益與風(fēng)險，真正為患者謀求最大益處。