腫瘤微環(huán)境中膠質(zhì)瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞代謝對(duì)抗腫瘤免疫的調(diào)控作用

張一鳴 于圣平 劉沛東 李濤 張亮 解楊 李佳博 張錦浩 樊曉光 楊學(xué)軍

膠質(zhì)瘤細(xì)胞和膠質(zhì)瘤微環(huán)境的代謝重構(gòu)是影響膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫治療效果的關(guān)鍵因素。膠質(zhì)瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）共同競(jìng)爭(zhēng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生免疫抑制性代謝產(chǎn)物，細(xì)胞間競(jìng)爭(zhēng)所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物又可影響腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞的分化和功能。腫瘤微環(huán)境中存在糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多種代謝調(diào)控機(jī)制，其中的糖代謝改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)；針對(duì)膠質(zhì)瘤整體代謝的研究分析顯示，膠質(zhì)瘤細(xì)胞代謝重構(gòu)可影響膠質(zhì)瘤進(jìn)展。因此，腫瘤微環(huán)境代謝改變?cè)谀[瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［1］。

一、膠質(zhì)瘤微環(huán)境

膠質(zhì)瘤微環(huán)境是指與膠質(zhì)瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系的內(nèi)外環(huán)境，包括腫瘤所在組織結(jié)構(gòu)、功能和代謝，以及膠質(zhì)瘤細(xì)胞自身（胞核和胞質(zhì)）內(nèi)在環(huán)境［2］。小生境（microhabitat）是一種特殊的微環(huán)境，可以通過細(xì)胞間直接接觸和分泌細(xì)胞因子兩種形式調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞（TSCs）。在腫瘤微環(huán)境中，小生境是解剖學(xué)上獨(dú)特的微環(huán)境。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）小生境內(nèi)的細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）等刺激膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新、誘導(dǎo)血管生成、募集免疫細(xì)胞，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

1.膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞微環(huán)境 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞存在于腫瘤微環(huán)境不同區(qū)域的小生境中［3］，這些小生境維持膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的基本特性，保持其表型的可塑性，從而使其有效逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視［4］。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞具有高適應(yīng)性、高可塑性、較強(qiáng)自我更新能力、無限增殖能力和多向分化潛能，這些特性使其可以在惡劣條件下生存，同時(shí)，也提示干細(xì)胞微環(huán)境是維持干細(xì)胞特性、代謝可塑性的必要條件［5］。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與其所處微環(huán)境之間存在緊密聯(lián)系。在干細(xì)胞微環(huán)境中，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞可以誘導(dǎo)骨髓來源單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）［6］，后者為腫瘤微環(huán)境中的主要炎性細(xì)胞群，多種證據(jù)表明，TAMs具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，影響腫瘤代謝。

2.腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝調(diào)控 腫瘤細(xì)胞需消耗大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以滿足自身代謝的需要，腫瘤代謝之可塑性使其能夠更好地適應(yīng)貧乏或不斷變化的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，而營(yíng)養(yǎng)環(huán)境又反過來重塑腫瘤免疫微環(huán)境［7］。腫瘤免疫微環(huán)境分為抗腫瘤免疫微環(huán)境和促腫瘤免疫微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的膠質(zhì)瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（GAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的促腫瘤作用和自然殺傷（NK）細(xì)胞的失活均可使機(jī)體的抗腫瘤作用減弱，與膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境的形成有著密切聯(lián)系［8］。（1）GAMs：是兩種具有相似免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞群，在不同刺激因素的作用下，巨噬細(xì)胞既可活化為具有更強(qiáng)促炎癥反應(yīng)的M1型，也可活化為具有抗炎癥反應(yīng)的M2型［9］。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞釋放的集落刺激因子1（CSF1）和CC趨化因子配體2（CCL2）趨化 GAMs，GAMs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞釋放促血管生成因子，繼而促進(jìn)新生血管形成，并形成有效的循環(huán)機(jī)制，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成［6］。單核細(xì)胞趨化蛋白?1（MCP?1）作為GAMs最主要的化學(xué)誘導(dǎo)物不僅可促進(jìn)新生血管形成，同時(shí)還可增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖侵襲能力和提高Treg細(xì)胞浸潤(rùn)能力，其表達(dá)變化與膠質(zhì)瘤分級(jí)相關(guān)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過表達(dá)MCP?1、VEGF、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子?1α（SDF?1α）等生長(zhǎng)因子，在缺氧小生境中募集GAMs，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［10］。（2）Treg細(xì)胞：是一類能夠控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)的T細(xì)胞亞群，有研究顯示，將腫瘤保護(hù)性Treg細(xì)胞植入TIL細(xì)胞，可以誘導(dǎo)前者表達(dá)免疫抑制表型［11］。白細(xì)胞介素?10（IL?10）可以通過抑制抗原呈遞細(xì)胞（APC）和Treg細(xì)胞、調(diào)控T細(xì)胞增殖以發(fā)揮免疫抑制作用。研究顯示，IL?10的產(chǎn)生與GAMs經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路轉(zhuǎn)錄有關(guān)［12］。（3）NK 細(xì)胞：具有抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，其免疫活性取決于激活與抑制信號(hào)之間的平衡。腫瘤微環(huán)境中的膠質(zhì)瘤細(xì)胞以及其他免疫調(diào)控相關(guān)細(xì)胞［如骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSC）、樹突狀細(xì)胞（DC）、GAMs］產(chǎn)生并分泌 IL?6、IL?10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（TGF?β）、前列腺素 E2（PGE2）和吲哚胺?2，3?雙加氧酶（IDO）等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可直接或間接抑制NK細(xì)胞激活。腫瘤微環(huán)境中抑制性受體（如NK細(xì)胞活化性受體NKG2A與CD94組成的抑制性受體CD94/NKG2A）與暴露于實(shí)體膠質(zhì)瘤表面的人類白細(xì)胞抗原E（HLA?E）相結(jié)合，打破NK細(xì)胞激活與抑制信號(hào)之間的平衡，從而抑制NK細(xì)胞激活。此外，腫瘤微環(huán)境還參與調(diào)控NK細(xì)胞的代謝，影響其免疫活性。除免疫抑制因子外，腫瘤微環(huán)境中還積累了大量腫瘤生長(zhǎng)過程中的代謝產(chǎn)物，如腺苷和乳酸。缺氧的腫瘤微環(huán)境可使ATP和AMP釋放增加，核苷酸酶CD39和CD73催化ATP轉(zhuǎn)化為AMP，AMP在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化為腺苷，使腺苷水平顯著升高，進(jìn)而在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究顯示，腺苷A2A受體（A2AR）可以抑制NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)［13］。

二、腫瘤微環(huán)境中能量代謝與免疫抑制微環(huán)境的形成

1.糖代謝 膠質(zhì)瘤細(xì)胞主要以糖酵解方式快速獲取能量，同時(shí)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸。在氧氣充足的情況下，正常細(xì)胞主要通過線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能，而膠質(zhì)瘤細(xì)胞仍采取糖酵解方式，因此推測(cè)，有氧糖酵解可使膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生其他生物合成途徑的前體［14］。糖酵解除可為膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與代謝活動(dòng)提供必要的能量外，還可為DNA和脂質(zhì)合成提供必需的大分子物質(zhì)，這種有氧狀態(tài)下的糖酵解稱為Warburg效應(yīng)，不僅可以為細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)維持氧化還原平衡，同時(shí)還具有促進(jìn)合成代謝功效［15］。但這種現(xiàn)象并不僅局限于腫瘤細(xì)胞，部分免疫細(xì)胞也可以通過增加糖酵解而獲得能量以維持細(xì)胞增殖［16］。膠質(zhì)瘤細(xì)胞糖酵解作用的增強(qiáng)導(dǎo)致其微環(huán)境中葡萄糖水平減少，間接抑制免疫細(xì)胞，影響正常免疫功能。在腫瘤微環(huán)境中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞快速增殖并消耗大量葡萄糖和氧氣，可造成局部缺氧，誘導(dǎo) HIF?1α、TGF?β生成，進(jìn)而抑制NK細(xì)胞活性并激活免疫抑制性CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤免疫抑制微環(huán)境［17］。腫瘤細(xì)胞糖酵解過程中代謝產(chǎn)物乳酸的堆積促使單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞，通過分泌免疫抑制因子、抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答而直接抑制免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞糖代謝異常是對(duì)缺氧環(huán)境的一種適應(yīng)性改變，而缺氧是腫瘤微環(huán)境典型特點(diǎn)之一。

2.脂質(zhì)代謝 大部分腫瘤細(xì)胞脂類代謝異常主要表現(xiàn)為包括脂肪酸在內(nèi)的脂類合成增強(qiáng)，而脂肪酸的分解降低。研究顯示，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞主要通過影響脂肪酸氧化所需酶的表達(dá)，參與脂質(zhì)代謝的調(diào)控。在能量代謝中，肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）可以調(diào)控長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，而CPT1C是脂肪酸β氧化的調(diào)控因子，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過對(duì)CPT1A和CPT1C的調(diào)控以調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的能量代謝［18］。研究表明，膠質(zhì)瘤患者CPT1A和CPT1C均呈高表達(dá)，且CPT抑制劑作用于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞可顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞總數(shù)和增殖細(xì)胞百分比［19］。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過上調(diào)極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶（VLCAD）同源物3的表達(dá)，使酰基輔酶A與脂肪酸結(jié)合，用于供給其他代謝途徑的需要；?；o酶A合成酶同源物3（ACSVL3）缺失可導(dǎo)致膠質(zhì)瘤干細(xì)胞CD133和SOX2表達(dá)水平降低，使膠質(zhì)瘤異種蛋白在動(dòng)物模型中難以成瘤［20］。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞還可以通過調(diào)控膽固醇合成所需的3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A（HMG?CoA）還原酶，以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝?。?1］?；ㄉ南┧幔ˋA）是合成前列腺素類的必要前體，而PGE2在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和抗原特異性免疫應(yīng)答中扮演重要角色，其不僅在Treg細(xì)胞的發(fā)育過程中起重要作用，而且可通過與細(xì)胞色素C氧化酶2（COX2）的協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸；有研究表明，抑制COX信號(hào)可使腫瘤重歸免疫監(jiān)視，COX2抑制劑可通過抑制腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)以達(dá)到延緩腫瘤生長(zhǎng)的目的［22］。

3.氨基酸代謝 色氨酸是蛋白質(zhì)合成的必需氨基酸，在限速酶IDO1和色氨酸?2，3?雙加氧酶（TDO）調(diào)控下代謝生成犬尿氨酸，后者可于腫瘤微環(huán)境中和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)反應(yīng)和效應(yīng)反應(yīng)，通過結(jié)合并激活胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子——芳烴化合物受體（AHR），導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭與免疫抑制［23］。色氨酸的下游代謝中間產(chǎn)物通過激活A(yù)HR，導(dǎo)致IL?6表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而維持骨髓來源抑制細(xì)胞的抑制活性。精氨酸是半必需氨基酸，不僅參與機(jī)體免疫反應(yīng)，而且在不同細(xì)胞中存在多種代謝途徑，由于代謝方式不同，精氨酸可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M1型和M2型兩種類型極化，以形成不同的細(xì)胞表型［24］。M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)的精氨酸主要通過一氧化氮合酶（NOS）生成一氧化氮，具有細(xì)胞毒性，可發(fā)揮一定的抗腫瘤作用；與之相反，M2型巨噬細(xì)胞內(nèi)的精氨酸在精氨酸酶的催化作用下生成鳥氨酸和尿素，表現(xiàn)為抗炎癥反應(yīng)和抑制CD4+T細(xì)胞活性作用，從而發(fā)揮促腫瘤作用。但精氨酸在極化中發(fā)揮作用的內(nèi)在機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究［24］。此外，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在低氧條件下尚可通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽，使谷胱甘肽合成增加并維持在較高水平以保持氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)放化療的耐藥性［25］。

三、膠質(zhì)瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞之間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝競(jìng)爭(zhēng)

膠質(zhì)瘤細(xì)胞因其快速增殖的特性，不斷從腫瘤微環(huán)境中攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物。但目前關(guān)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞與TIL細(xì)胞代謝競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)在機(jī)制卻知之甚少。與膠質(zhì)瘤細(xì)胞一樣，TIL細(xì)胞增殖和分化需從腫瘤微環(huán)境中攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的糖酵解活性可限制T細(xì)胞葡萄糖消耗，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和免疫逃逸［26］。在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖被剝奪，從代謝角度限制了T細(xì)胞的活化，抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，降低糖酵解能力，減少干擾素?γ（IFN?γ）產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。研究顯示，通過使糖酵解酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）過表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞糖酵解，可使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤效應(yīng)［27］。上述研究表明，腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性利用鄰近細(xì)胞葡萄糖，以維持其增殖，同時(shí)抵制免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。免疫抑制細(xì)胞（如Treg細(xì)胞和骨髓來源抑制細(xì)胞）也受到腫瘤微環(huán)境中葡萄糖剝奪的影響［28］。與腫瘤細(xì)胞相似，人體內(nèi)存在的天然Treg細(xì)胞和腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞較其他效應(yīng)性T細(xì)胞（Teff）可更有效地利用糖酵解，通過葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)使具有免疫應(yīng)答能力的T細(xì)胞衰老［29］；而Toll樣受體8（TLR8）信號(hào)阻斷糖酵解過程可逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞的免疫抑制性，表明靶向該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)［30］。然而，Treg細(xì)胞對(duì)葡萄糖剝奪的敏感性低于氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放ATP。失活和凋亡的Treg細(xì)胞可通過CD39和CD79將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，進(jìn)而激活腺苷A2A信號(hào)，促進(jìn)Teff細(xì)胞的免疫抑制作用［31］。與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞還可以利用谷氨酰胺進(jìn)行增殖，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的谷氨酸分解對(duì)補(bǔ)充代謝產(chǎn)物，以及核苷酸、氨基酸、脂肪酸和抗氧化劑谷胱甘肽的合成至關(guān)重要［32］。由谷氨酰胺衍生的α?酮戊二酸亦為含有Jumonji C結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶（JHDMs）和甲基胞嘧啶雙加氧酶TET的必需共同底物，通過組蛋白和DNA去甲基化參與表觀遺傳調(diào)控［33］。在T細(xì)胞中，谷氨酰胺不僅具有調(diào)控mTOR活化之功效，同時(shí)還是蛋白質(zhì)糖基化修飾和S?2?羥基戊二酸（S?2HG）合成的關(guān)鍵底物，其中S?2HG具有調(diào)節(jié)Teff細(xì)胞功能和分化作用。腫瘤細(xì)胞和抗腫瘤免疫細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性利用腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖和谷氨酰胺，阻斷CD4+T細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取，既可抑制Teff細(xì)胞的生成又不影響Treg細(xì)胞發(fā)揮其免疫功能。谷氨酰胺缺失可使T細(xì)胞增殖受限，表明谷氨酰胺是活性T細(xì)胞生物合成前體的重要來源［34］。

四、腫瘤微環(huán)境中膠質(zhì)瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物對(duì)免疫細(xì)胞分化和功能的影響

膠質(zhì)瘤細(xì)胞在消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的過程中產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能和分化產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。乳酸是腫瘤細(xì)胞中有氧糖酵解增加的副產(chǎn)物，通過降低自噬因子FIP2水平以誘導(dǎo)天然T細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子——活化T細(xì)胞核因子（NFAT）活性，從而減少IFN?γ分泌［35］。乳酸還可以抑制T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及其細(xì)胞毒性和效應(yīng)功能，而靶向乳酸脫氫酶A則可恢復(fù)T細(xì)胞浸潤(rùn)和效應(yīng)功能。細(xì)胞外乳酸的累積通過代謝重編程、膠質(zhì)瘤炎癥反應(yīng)和血管生成等機(jī)制而影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞新陳代謝。乳酸通過阻斷單核細(xì)胞和T細(xì)胞激活和分化而促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展與生長(zhǎng)，并可通過HIF?1α間接促進(jìn)VEGF分泌和M2型巨噬細(xì)胞極化，而由極化的M2型巨噬細(xì)胞分泌的精氨酸酶1具有促膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的作用［36］。M2型丙酮酸激酶（PKM2）是有氧糖酵解的關(guān)鍵限速酶，通過抑制PKM2使膠質(zhì)瘤中的M2型巨噬細(xì)胞減少，細(xì)胞程序性死亡蛋白配體1（PDL1）水平下降，腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)得以改善，其中涉及的復(fù)雜機(jī)制尚待進(jìn)一步研究［36］。

由于腫瘤細(xì)胞的脂代謝異常，脂肪酸也是腫瘤細(xì)胞代謝過程中的重要產(chǎn)物。有研究顯示，脂肪酸結(jié)合蛋白在腫瘤部位的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于正常腦組織。脂肪酸聚集可對(duì)Teff細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制作用并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向 M2型分化［37?38］。在腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞中，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4?羥基?反式?2?壬醛（4HNE）可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和X盒結(jié)合蛋白 1（XBP?1）活化，抑制抗原提呈，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

膠質(zhì)瘤細(xì)胞可將色氨酸代謝為犬尿氨酸，一方面微環(huán)境中色氨酸的耗竭可導(dǎo)致Teff細(xì)胞失能，另一方面犬尿氨酸的增多可使Teff細(xì)胞增殖與浸潤(rùn)減少，以發(fā)揮免疫抑制作用［39?40］，包括 IL?1、IFN?γ和腫瘤壞死因子?α（TNF?α）在內(nèi)的促炎性因子均具有促進(jìn)IDO表達(dá)的作用，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞犬尿氨酸生成增加。犬尿氨酸作為T細(xì)胞表面AHR的內(nèi)源性配體，可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)FoxP3［41］，同時(shí)還可通過阻斷IL?2而直接抑制Teff細(xì)胞功能，減少CD4+記憶性T細(xì)胞［42］?？傊?，膠質(zhì)瘤細(xì)胞不僅可剝奪免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可產(chǎn)生抑制免疫防御的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也同樣存在著高表達(dá)現(xiàn)象。

五、小結(jié)

在腫瘤微環(huán)境中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞之間的代謝具有促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用。因此，探究免疫細(xì)胞獲取足夠營(yíng)養(yǎng)以維持其抗腫瘤活性的機(jī)制至關(guān)重要。雖然膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物可影響免疫細(xì)胞的分化與功能，但仍需要進(jìn)一步研究以確定代謝產(chǎn)物影響免疫細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制在不同類型膠質(zhì)瘤中是否有所不同。腫瘤免疫療法與代謝酶靶點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可維持TIL細(xì)胞的代謝適應(yīng)性；但是膠質(zhì)瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞常利用相同的代謝途徑進(jìn)行增殖，因此需注意其潛在治療毒性。選擇性靶向腫瘤細(xì)胞特異性代謝標(biāo)志物，可避免損害免疫細(xì)胞，并顯著促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，降低免疫療法的不良反應(yīng)。此外，還應(yīng)考慮到膠質(zhì)瘤細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間氨基酸和營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的差異表達(dá)，尤其是參與代謝的載體。這些差異的存在使選擇性抑制腫瘤細(xì)胞代謝途徑成為可能。隨著對(duì)免疫療法與代謝酶靶點(diǎn)抑制劑相結(jié)合的治療方式研究的深入，必將為膠質(zhì)瘤治療開拓新的道路。

利益沖突無