非典型腦膜瘤的診療現(xiàn)狀

王 方,郭付有

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科,鄭州 450052

腦膜瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腦腫瘤之一,起源于蛛網(wǎng)膜的帽狀細(xì)胞,占所有顱內(nèi)原發(fā)性腦腫瘤的35%以上[1]。腦膜瘤以手術(shù)治療為主,大多預(yù)后良好。但從19世紀(jì)起,有學(xué)者注意到部分腦膜瘤具有侵襲性及高復(fù)發(fā)性等惡性特點,之后的研究逐漸深入,將腦膜瘤進(jìn)行了分類。1993 年,WHO 標(biāo)準(zhǔn)首次提出AM 這一分類,2007年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將腦膜瘤分為3 級:WHOⅠ級腦膜瘤(meningioma),WHO Ⅱ級非典型腦膜瘤(atypical meningioma,AM)和WHO Ⅲ級間變性腦膜瘤(malignant meningioma)[2]。2016 年WHO 神經(jīng)腫瘤病理標(biāo)準(zhǔn)同樣將腦膜瘤分為以上3級,并確定了16個組織學(xué)亞型[3]。AM 具有一定的侵襲性和較高復(fù)發(fā)性,是介于良性腦膜瘤與間變性腦膜瘤中間的一種類型,具有潛在的惡性,約占所有顱內(nèi)腦膜瘤的4.7%～7.2%,術(shù)后復(fù)發(fā)率29%～52%。多項研究[4-8]表明,許多因素,如手術(shù)切除范圍、術(shù)后輔助放療、增殖指數(shù)等,可能影響腫瘤復(fù)發(fā)?，F(xiàn)階段,對AM 的診療方面仍存在許多爭議。本文綜合近些年關(guān)于AM 的研究,從AM 的診斷與治療等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)與發(fā)生機制

人群中腦膜瘤發(fā)病率約為2.3/10萬人,女性呈明顯發(fā)病優(yōu)勢(2∶1或3∶2),并且老年人居多[9]。WHOⅡ～Ⅲ級腦膜瘤發(fā)病率相對較低,AM 約占所有顱內(nèi)腦膜瘤的4.7%～7.2%,間變性腦膜瘤只占了1%～2.8%[4,7]。腦膜瘤的發(fā)病原因和具體機制尚不明確,可能性原因有遺傳性因素、外部損傷硬腦膜、病毒感染等。在發(fā)病機制上,一些學(xué)者[10-11]認(rèn)為AM 和腦膜瘤的不僅在發(fā)病率、復(fù)發(fā)率方面有所不同,而且在病因、發(fā)病機制、相關(guān)激素受體方面都有所不同。腦膜瘤呈激素依賴型,表現(xiàn)出女性發(fā)病優(yōu)勢。而綜合一些研究[7,12-14]發(fā)現(xiàn),AM 不存在明顯的性別發(fā)病優(yōu)勢。這也間接表明了AM 在疾病發(fā)生發(fā)展中可能有其他的機制與途徑。

秦國強等人[15]通過研究不同等級腦膜瘤中性激素受體表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)孕激素受體(PR)為WHOⅠ級腦膜瘤預(yù)后的重要指標(biāo),雄激素受體(AR)的表達(dá)與腦膜瘤的分級有著重要關(guān)系。在不同級別的腦膜瘤中,AR 與PR 的表達(dá)量均有明顯差別。一些研究發(fā)現(xiàn),腦膜瘤的發(fā)生與甲狀腺病的發(fā)病也有著一定的聯(lián)系,而甲狀腺疾病通?？蓪?dǎo)致下游一些激素和激素受體的變化。甲狀腺激素受體(thyroid hormones receptor,TR)之一的TRβ1已被證實可抑制如甲狀腺癌、乳腺癌等多種疾病。張申等學(xué)者[16]研究發(fā)現(xiàn),TRβ1在AM 上的表達(dá)明顯降低,而激活其配體T3就可明顯降低AM 的增殖。表明TRβ1 在AM 細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展方面起到一定的作用。此外,基因突變在AM 發(fā)病機制中也起了一定的作用,許多WHOⅠ級腦膜瘤都被證實有22q12基因突變,在此基礎(chǔ)上,AM 患者則檢測出有進(jìn)一步的部分基因擴增(1p,6q,10q,14q,18q)和基因缺失(1q,9q,12q,15q,17q,20q),WHOⅢ級腦膜瘤則又增加了9p21和19q23基因的擴增,可以發(fā)現(xiàn),腦膜瘤等級隨著基因突變的逐步增加而增加[17-18]。

2 組織病理學(xué)診斷現(xiàn)狀

組織病理學(xué)診斷是最終確定AM 的金標(biāo)準(zhǔn)。2017年WHO 關(guān)于AM 的病理診斷標(biāo)準(zhǔn),胞核分裂活性增強(大于等于4 個有絲分裂相/10HPF)或當(dāng)存在下列5種組織學(xué)特征中至少3種時,則可診斷為非典型腦膜瘤(WHOⅡ級):①自發(fā)性壞死;②腫瘤細(xì)胞片狀生長;③顯著的核仁;④腫瘤細(xì)胞密度高;⑤小細(xì)胞(具有高核質(zhì)比)[2]。但是2016 年WHO 的最新標(biāo)準(zhǔn),正式確定了腦侵襲連同以上兩條可作為獨立的AM 病理診斷依據(jù),即當(dāng)病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯周圍正常腦組織,即可作出AM 的診斷[3]。2016年WHO 標(biāo)準(zhǔn)也確定了腦膜瘤的16個病理組織亞型:①WHOⅠ級腦膜瘤(腦膜瘤、腦膜內(nèi)皮型、纖維型、混合型、砂礫體型、血管瘤型、微囊型、分泌型、化生型、富淋巴漿細(xì)胞型);②WHOⅡ級腦膜瘤(非典型、脊索樣型、透明細(xì)胞型);③WHOⅢ級腦膜瘤(間變型、橫紋肌樣型、乳頭狀型)[3]。

腫瘤大體形狀多不規(guī)則,呈分葉狀,反映在不同方向上,腫瘤細(xì)胞增殖速度不一致的特性;切面組織呈魚肉樣,可見囊變、壞死,這是由于AM 腫瘤細(xì)胞增長更為活躍,有絲分裂迅速導(dǎo)致。顯微鏡下觀察,可見其以下病理特點:①可見腫瘤組織侵襲周圍組織(腦組織、硬膜、顱骨等);②組織結(jié)構(gòu)混亂,細(xì)胞可呈片狀、旋渦狀、巢狀等生長排列;③局部可見海綿或地圖狀小片壞死;④細(xì)胞增殖旺盛,核分裂象常≥4個/10HPF;⑤細(xì)胞密度高,排列緊密⑥腫瘤細(xì)胞核仁明顯,核漿比較高[19]。有學(xué)者使用電鏡對AM腫瘤細(xì)胞行超微結(jié)構(gòu)觀察,見細(xì)胞大小約10μm,大多為橢圓形,周邊有較多膠原纖維絲。細(xì)胞核形狀不規(guī)則,胞核較為明顯,部分核染色質(zhì)聚集,胞質(zhì)凸起不明顯且橋粒小而稀,一些線粒體出現(xiàn)空化,脊消失現(xiàn)象。需要注意的是,在病理診斷時發(fā)現(xiàn)有瘤內(nèi)壞死,應(yīng)當(dāng)注意甄別,腦膜瘤術(shù)前栓塞可導(dǎo)致瘤體內(nèi)出現(xiàn)缺血性壞死,避免因為壞死而將良性腦膜瘤誤診為高級別腦膜瘤。AM 的壞死多為自發(fā)性小片狀壞死[20]。

AM 的免疫組織化學(xué)檢查項目較良性腦膜瘤無明顯區(qū)別,其檢查結(jié)果雖不能作為絕對的診斷標(biāo)準(zhǔn),但卻能在一定程度上顯示出AM 的預(yù)后情況[21]。Ki-67/MIB-1可見于大多數(shù)腫瘤中,是一種于細(xì)胞除了G0期的其他周期均可表達(dá)的增殖性的抗原,被普遍應(yīng)用來測定各類腫瘤的增殖程度,它也同樣被認(rèn)為是AM 的一個強有力的預(yù)后指標(biāo)。Devaprasath等學(xué)者的研究[22]證實,隨著腦膜瘤等級的增高,MIB-1的指數(shù)也明顯增高,它在WHO-Ⅰ級腦膜瘤的平均值為3.8%,而在Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤升高至7.2%和14.7%。許多學(xué)者[23]建議MIB-1>10%的AM 患者,術(shù)后應(yīng)當(dāng)輔助放療并密切關(guān)注腫瘤進(jìn)展。vimentin(波形蛋白染色)藏于間葉組織細(xì)胞中,是一種可表達(dá)于幼稚細(xì)胞早期分化的蛋白,因AM 腫瘤一些含有間葉細(xì)胞,故也用于AM 病理檢測診斷腫瘤性質(zhì)[24]。EMA(上皮組織膜抗原)主要在上皮組織細(xì)胞上表達(dá),同樣因為腦膜瘤組織中部分含上皮組織,故也進(jìn)行檢測用來鑒別[25]。VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)也被證實在AM 中較良性腦膜瘤相比明顯增高,與腦膜瘤分級相關(guān),隨分級的增高陽性率也增高[26]。此外,還有PR(孕激素受體)、E-CA(調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附的跨膜蛋白)、GFAP(神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白)等分子病理檢測協(xié)助AM的診斷。

3 影像學(xué)特征

腦膜瘤的影像學(xué)特征比較明顯,結(jié)合影像結(jié)果一般即可做出診斷,吳偉斌等[27]總結(jié)了腦膜瘤的影像學(xué)特征:①瘤體以廣基底附于周邊硬膜或顱骨上;②腫瘤附近的靜脈竇受阻、腦溝腦池有所加深;③腦回擠壓或白質(zhì)塌陷;④臨近顱骨受累。但是部分腦膜瘤影像學(xué)檢查結(jié)果不具特征性,需與膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤等其他顱內(nèi)腫瘤相鑒別。影像學(xué)檢查是AM 術(shù)前診斷與術(shù)后觀察腫瘤進(jìn)展的重要檢查方式,部分AM 的影像也與顱內(nèi)其他腫瘤具有類似特征,易出現(xiàn)誤診。

CT 是患者新發(fā)癥狀時常做的一項檢查,能夠快速定位病灶位置,初步定性腫瘤。大部分腦膜瘤的CT 影像特征明顯,但是AM 因為發(fā)病率相對較低,大部分較良性腦膜瘤無明顯CT 影像學(xué)差別,故較難通過CT 檢查即作出正確術(shù)前診斷。結(jié)合之前的研究,楊偉[28]總結(jié)了AM 以下影像特征:①瘤體密度不均勻,CT 平掃可為低、等、高密度,增加可見明顯強化;②可為囊性信號,平掃可見為低信號,增強后無明顯強化,周圍實質(zhì)強化明顯;③高級別腦膜瘤掃描見瘤體形狀不規(guī)則,可呈分葉狀,邊緣不規(guī)則,為低密度混雜信號;④部分腦膜瘤可見鈣化,鈣化影可在腫瘤周圍呈弧線,也可呈片狀分布于瘤體內(nèi)部,部分腫瘤可見完全鈣化。此外,該學(xué)者認(rèn)為對于AM 的定位診斷,尋找腫瘤腦外生長的征象是關(guān)鍵。此外,對于顱內(nèi)AM 破壞顱骨或為防止復(fù)發(fā)切除受累顱骨時,頭部CT 顱骨重建影像技術(shù)可以幫助更好的修復(fù)顱骨。

MRI為腦膜瘤最常見的影像學(xué)檢查之一,MRI檢查可快速、無創(chuàng)、清晰的顯示出AM 的進(jìn)展,它作為觀察AM 患者腫瘤進(jìn)展情況的最方便檢查,可以提供腫瘤預(yù)后信息。AM 的T1WI與T2WI平掃常可見低、等雜信號,體積較大,形態(tài)多不規(guī)則。腫瘤MRI影像學(xué)檢查具備以下特征:①腫瘤形態(tài)不規(guī)則,可呈分葉狀,與周圍邊界不清。②周圍可見大量水腫信號,部分可見周圍顱骨受累現(xiàn)象,表現(xiàn)為顱骨變薄或蟲蝕。③瘤體不均勻信號,呈混雜密度影,不同程度的強化。④瘤體內(nèi)可見囊性信號,壞死或鈣化。⑤部分可見腫瘤包繞顱內(nèi)血管[29]。這些影像學(xué)檢查顯示出AM 腫瘤相對惡性與侵襲性的特點。此外,MRI檢查AM 中,腫瘤周圍水腫也較為常見,Wang等學(xué)者[24]回顧性研究264 例AM,其中146例可見明顯水腫,在T2WI像上顯示明顯。Coroller等人[30]通過回顧對比不同級別腦膜瘤的MRI影像,認(rèn)為隨著腦膜瘤等級的增長,可以觀察到更多的壞死、囊變、形態(tài)不規(guī)則、腫瘤異質(zhì)性等特點。DWI(磁共振彌漫加強成像)在AM 的診療過程中也較為常見,可以監(jiān)測組織內(nèi)水分的運動,有學(xué)者[31]認(rèn)為,平均彌散系數(shù)的降低間接上反映了腫瘤細(xì)胞的增多,是高級別腦膜瘤的一種影像征象。此外,當(dāng)部分腫瘤術(shù)前懷疑腫瘤血供豐富或包繞血管時,可行DSA 檢查,條件滿足時也可行術(shù)前腫瘤供血動脈栓塞,降低術(shù)中出血。

4 主要臨床表現(xiàn)

大腦凸面硬膜下是腦膜瘤最常見的發(fā)病位置,硬膜外腦膜瘤則相對少見,與大多數(shù)顱內(nèi)疾病類似,腫瘤的位置及大小很大程度上決定了患者的臨床表現(xiàn)[17]。AM 患者臨床表現(xiàn)較良性腦膜瘤無明顯特殊性,主要是由腫瘤占位效應(yīng)與對周圍顱神經(jīng)包繞引起。AM 的好發(fā)于大腦鐮旁、矢狀竇旁和半球凸面,主要臨床表現(xiàn)有頭痛、頭暈、肢體肌力減弱或偏癱、癲癇等。多項回顧性研究[7,23,33]均表明頭痛、頭暈為AM 患者最常見的臨床表現(xiàn)。Phonwijit等[7]回顧分析了126例非典型腦膜瘤患者,其中表現(xiàn)為頭痛的患者為57例,占比最高。Fang等[23]的263例AM 回顧性研究中,表現(xiàn)為頭痛頭暈的患者占大多數(shù),有151 例(57.4%)。此外,顱底AM 因瘤體壓迫顱神經(jīng)也可引起相應(yīng)的顱神經(jīng)受累表現(xiàn),如:視力下降、聽力受影響、吞咽功能障礙等[14,34]。

AM 為介于良性、惡性腦膜瘤中間的一種類型,相對于良性腦膜瘤,AM 患者腫瘤生長較快,臨床癥狀出現(xiàn)也較早,病情進(jìn)展較良性腦膜瘤快,因此病程相對較短[32]。AM 患者術(shù)前的臨床表現(xiàn)及其程度也直接決定患者的KPS評分。KPS=70分代表患者生活能自理,但不能維持正常生活和工作。許多研究中以這一分值進(jìn)行分組,未見兩組患者在腫瘤復(fù)發(fā)方面有明顯統(tǒng)計學(xué)差異[7,13,23,35]。也有研究[34,36]表明,術(shù)前KPS≤70的AM 患者,生存期明顯縮短,腫瘤更易復(fù)發(fā)。

5 手術(shù)治療現(xiàn)狀

目前對于AM 或腫瘤再復(fù)發(fā)的患者,手術(shù)治療仍是首選并行之有效的治療方法。手術(shù)治療不僅能快速緩解AM 患者因顱內(nèi)腫瘤占位效應(yīng)引起的壓迫癥狀,而且便于醫(yī)師于術(shù)中直觀地了解腫瘤血供、壞死鈣化等情況,術(shù)后病理可以明確腫瘤的級別及MIB-1等病理參數(shù),有助于醫(yī)師判斷患者預(yù)后情況并指導(dǎo)治療[36]?，F(xiàn)階段研究普遍認(rèn)為手術(shù)切除程度是影響AM 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素,手術(shù)殘余腫瘤增長速度更快,更易復(fù)發(fā)。腫瘤的復(fù)發(fā)不僅影響患者的生存質(zhì)量,而且再次手術(shù)的難度與危險性均較第一次有所增加。手術(shù)的切除程度直接影響AM 患者預(yù)后,因此學(xué)者[4,6,12,37-39]普遍建議無論首次手術(shù)治療或是復(fù)發(fā)腫瘤的再次手術(shù)治療,均應(yīng)在保證手術(shù)安全與患者功能的前提下,盡可能實現(xiàn)腫瘤全切除。

目前對于腦膜瘤切除程度的評估,基本仍采用Simpson提出的標(biāo)準(zhǔn)。各研究中,對腫瘤全切定義的Simpson 等級有所差別,部分學(xué)者[7,35]只把Simpson I級切除定義為腫瘤全切除,有些建議Simpson I-Ⅱ級為腫瘤全切除[34,36,40],大多數(shù)學(xué)者[14,23,41]認(rèn)為腫瘤達(dá)到SimpsonⅠ-Ⅲ級,均可定義為腫瘤全切除。Simpson 0級切除定義為切除腫瘤周圍2 cm 的硬腦膜并磨除增厚的顱骨。Kinjo等[42]學(xué)者實現(xiàn)0級切除標(biāo)準(zhǔn)的37例AM 腫瘤術(shù)后均無復(fù)發(fā),因此,他認(rèn)為達(dá)到0 級切除標(biāo)準(zhǔn)的AM患者不用再輔助其他治療。侯保森等[43]學(xué)者發(fā)現(xiàn),AM 患者腫瘤再次復(fù)發(fā)部位多在原位或附近區(qū)域,呈C字形分布,因此他們認(rèn)為腫瘤原位及附近腦膜均可成為復(fù)發(fā)腫瘤的“生發(fā)中心”,對于術(shù)前及術(shù)中懷疑高級別腦膜瘤的患者,建議術(shù)中應(yīng)盡可能全切腫瘤并切除腫瘤附近的硬腦膜及其他受侵組織。而對于腫瘤周邊組織具體應(yīng)當(dāng)切除的范圍,還需要進(jìn)一步的研究。

AM 腫瘤的切除程度主要受限于腫瘤位置、大小及與周圍正常腦組織和神經(jīng)的空間結(jié)構(gòu)關(guān)系。顱底、海綿竇區(qū)、侵襲竇內(nèi)的AM 常較難實現(xiàn)手術(shù)全切。顱底腦膜瘤手術(shù)難度大,較其他位置更難實現(xiàn)腫瘤的全切除,但值得慶幸的是,Hashimoto 等人[44]基于對腫瘤體積和生物學(xué)等多方面研究,認(rèn)為顱底腦膜瘤與非顱底腦膜瘤相比,生長及切除后再生長較其他位置更為緩慢。此外,基于合適手術(shù)入路的選擇,也有助于更大程度的切除AM。凸面的AM 常選擇相應(yīng)的骨瓣開顱;前顱窩底AM 則主要選擇額下入路;翼點入路適用于鞍區(qū)、蝶骨嵴處的腫瘤;CPA(橋小腦角)區(qū)的AM 常選用枕下乙狀竇后入路;腦室內(nèi)腫瘤根據(jù)腫瘤具體位置選擇額、頂、顳葉皮層入路。

多數(shù)高級別腦膜瘤血供豐富,Fang等人[23]的大樣本AM 回顧性研究中,76.4%的病例術(shù)中見腫瘤血供豐富。此外,部分腫瘤包繞正常血管,這不僅增加了手術(shù)全切除的難度,也使得手術(shù)更具風(fēng)險,術(shù)后并發(fā)癥如梗死、水腫、神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險也隨之增加。有學(xué)者建議對于術(shù)前影像學(xué)懷疑腫瘤包繞大血管或血供豐富的AM 患者,應(yīng)完善DSA、CTA 等檢查,便于了解腫瘤的供血動脈情況以及其與顱內(nèi)正常血管的解剖關(guān)系。術(shù)前栓塞可很好地解決以上問題。作為手術(shù)輔助手段,使用聚乙烯醇、明膠泡沫、微線圈等材料對腦膜瘤血管進(jìn)行栓塞治療已有幾十年歷史,有助于手術(shù)中最大限度地減少失血,同樣也使手術(shù)切除更容易。良性和惡性腦膜瘤均有出血傾向,惡性腫瘤不一定比良性腫瘤有更多的血管。在具體的腦膜瘤診療過程中,考慮應(yīng)用術(shù)前栓塞的醫(yī)師較少,醫(yī)師一般在血管造影上顯示腫瘤為高血管性時才考慮術(shù)前栓塞,術(shù)前栓塞治療血供豐富的AM 往往以個案報道的形式出現(xiàn)。由頸內(nèi)動脈分支供應(yīng)的腦膜瘤通常不適于栓塞,因為有卒中的危險。而鐮旁及凸面腦膜瘤發(fā)生卒中的風(fēng)險很小,因為這些區(qū)域常由腦膜中動脈分支的遠(yuǎn)端供血。即便如此,栓塞微粒仍可能進(jìn)入眼動脈,從而有導(dǎo)致患者失明的風(fēng)險。其他風(fēng)險包括頸動脈剝離、頸動脈栓子向大腦血管擴散,以及壞死性腦膜瘤內(nèi)出血引起的病情急性惡化?？紤]到術(shù)前栓塞可能存在的這些風(fēng)險,一部分外科醫(yī)生并不建議選擇術(shù)前栓塞這些腫瘤或切斷腫瘤血液供應(yīng)[23]。

6 輔助性放射治療

放射治療是AM 手術(shù)治療后的常見輔助治療方式,但無論是傳統(tǒng)的放射治療還是立體定位放射治療的診療方案及具體療效,均存在一些爭議[44-48]。Stessin等[54]學(xué)者認(rèn)為術(shù)后RT 無效,他們通過回顧性分析了657例WHOⅡ-Ⅲ級腦膜瘤,認(rèn)為術(shù)后輔助RT在影響AM 預(yù)后方面無明顯作用。Masalha、Endo T 和Cao等人[6,12,48]的研究結(jié)果與此類似,認(rèn)為術(shù)后RT 組與單純手術(shù)治療組相比,無明顯療效,且不能改善患者長期預(yù)后。與此結(jié)果不同,許多學(xué)者則積極肯定放療在AM 治療中的作用。在最近的一項薈萃了多中心AM 臨床病例的研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助RT 在腫瘤的局部控制和PFS方面,有明顯作用,但卻不能延長患者OS[5]。其他一些學(xué)者[49-50]的研究結(jié)果同樣佐證了這一觀點。最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中建議所有接受手術(shù)治療的AM 患者,術(shù)后均應(yīng)輔助RT 治療。

目前,隨著越來越多針對AM 術(shù)后放療作用的研究,放療在AM 次全切時應(yīng)用基本已成為主流選擇,學(xué)者[23,50]普遍認(rèn)為放療對STR 的腫瘤有明顯的控制作用。Huan 等[4,38,50-53]許多學(xué)者持同樣觀點,并推薦接受STR 治療的患者應(yīng)當(dāng)積極輔助術(shù)后RT 治療。爭論的焦點更多在于對于接受GTR 治療的AM 患者,術(shù)后輔助性放療是否有益。歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會2016版指南[54]建議,STR 的AM 患者應(yīng)用術(shù)后輔助RT,而建議GTR 的AM 患者術(shù)后應(yīng)密切隨訪或根據(jù)情況采取術(shù)后放療。一項149例AM 的回顧性研究結(jié)果顯示,術(shù)后放療在控制OS方面無明顯優(yōu)勢,但接受術(shù)后RT 的AM 患者的腫瘤局部控制力和PFS均得到提高,亞組分析進(jìn)一步證實這種改善僅對接受STR 的AM 患者更為有效[38]。Shakir 等[8]學(xué) 者認(rèn)為術(shù) 后RT 的 使用與PFS的改善有關(guān),即使是在接受了GTR 的患者中也是如此。與此不同,也有一些學(xué)者[6,23,55]認(rèn)為,術(shù)后輔助RT 對GTR 患者無明顯效果。術(shù)后放療對GTR 患者的治療和腫瘤控制作用,仍需要大樣本多中心的前瞻性研究印證[56-57]。

伽馬刀作為立體定向放療的一種主要治療方式,因其治療位置精確、不需要開顱、耗時少等優(yōu)點,在顱內(nèi)腦膜瘤的治療中也得到廣泛應(yīng)用。各種類型的腦膜瘤及其復(fù)發(fā)治療中,手術(shù)治療均是最重要的治療方式,而一些特殊情況下,伽馬刀也可考慮應(yīng)用,如大腦凸面小腦膜瘤、顱底等特殊部位、竇旁或手術(shù)易損傷患者功能的部位等[21]。術(shù)前一些高級別腦膜瘤表現(xiàn)出和膠質(zhì)瘤等相似的影像學(xué)特點,穿刺明確診斷后也可行伽馬刀治療[58]。其他一些研究也表明AM 術(shù)后輔助伽馬刀治療可讓患者獲益。Wang等人[59]分析了一組1993年至2013年間接受術(shù)后伽馬刀治療的非典型和間變性腦膜瘤患者,這組患者中位腫瘤體積和邊緣劑量分別為11.7 mL(范圍2～53 mL)和13.1 Gy(范圍12.0～16.5 Gy),結(jié)果顯示,WHOⅡ級腦膜瘤患者3 a和5 a總生存率分別為97.1%和88.3%,作者推薦使用更高的邊緣劑量(>13 Gy)來實現(xiàn)更好的腫瘤局部控制。但如果通過使用過量的邊緣劑量來提高腫瘤局部控制率,也可產(chǎn)生劑量反應(yīng)[21]。對于瘤體位于顱底的AM 患者,在盡量全切腫瘤的前提下,保護顱底神經(jīng)功能也尤為重要,結(jié)合伽馬刀治療也可使許多患者獲益。越來越多的研究結(jié)果也肯定了“手術(shù)治療+伽馬刀治療”模式的效果。Sughrue等人[60]的研究結(jié)果證實,手術(shù)治療結(jié)合伽馬刀治療具有更好的腫瘤控制率。

放射治療產(chǎn)生一些放療效應(yīng)同樣值得注意。常見的有放療性腦水腫、頭痛、癲癇以及放療劑量過大產(chǎn)生的神經(jīng)損害等[21]。在一平均隨訪長達(dá)12 a的回顧性研究中,發(fā)現(xiàn)接受放療的病例中有53%的病例在出現(xiàn)放射毒性反應(yīng)[54]。2016年版歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會指南建議,STR 患者接受術(shù)后輔助放療劑量為總劑量為54～60 Gy。秦明筠等學(xué)者[61]認(rèn)為,術(shù)后輔助放療的范圍應(yīng)在腫瘤周圍3～4 cm,而放療劑量一般高于50 Gy。

7 AM 的藥物治療

藥物治療在AM 治療中的應(yīng)用較少,相關(guān)研究多為單個中心小樣本的療效觀察。2016年,Roland等[54]學(xué)者匯總了一些腦膜瘤潛在的藥物種類和未來治療的靶點:針對腦膜瘤AKT1 (pGlu17Lys)突變的AKT1抑制劑,針對SMO (pTrp535Leu)突變的Hedgehog 抑制劑,針對NF2 (merlin)缺失的FAK 抑制劑,針對PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑,針對VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)或VEGFR2(血管內(nèi)皮生長因子受體2)的抑制劑,針對PI3K 的抑制劑,針對DNA、腫瘤巨噬細(xì)胞與血管生成的藥物-曲貝替定。

在AM 的治療藥物研究方面,針對其受體及相關(guān)受體抑制劑類藥物的研究較為廣泛。性激素受體(AR,PR)廣泛表達(dá)于腦膜瘤中,米非司酮作為一種孕激素拮抗劑很早便被應(yīng)用于治療一些手術(shù)不可切除的良性腦膜瘤,Ji 等人[62]在2015年報告了一項使用米非司酮治療手術(shù)無法切除的腦膜瘤患者的Ⅲ期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結(jié)果,但結(jié)果顯示該藥不能提高患者的PFS 和OS。此外,VEGFR、EGFR(表皮生長因子受體)、PDGFR(血小板源性生長因子受體)均證實在腦膜瘤中的表達(dá)有所增加。與良性腦膜瘤相比,間變性腦膜瘤VEGF表達(dá)增加10倍,非典型腦膜瘤VEGF表達(dá)增加2倍。VEGF及受體在腦膜瘤中發(fā)揮血管生成作用。腫瘤周圍水腫和微血管密度與VEGF表達(dá)也有相關(guān),PDGF(血小板源性生長因子)和EGF(表皮生長因子)均可增加VEGF的表達(dá)[63]。因此,抗VEGF、抗EGF或抗PDGF的化合物均可能通過抗血管生成特性來控制腫瘤的增殖。舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制類藥物,可通過抑制VEGFR 和PDGFR 的途徑達(dá)到治療腫瘤的作用。一組包含36 例侵襲性腦膜瘤(30例WHOⅡ級,6例WHOⅢ級)的前瞻性研究結(jié)果證實,舒尼替尼對復(fù)發(fā)的AM 和間變型腦膜瘤患者中是有效的[64]。吉非替尼作為一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑同樣被應(yīng)用于腦膜瘤治療中,但Norden等學(xué)者[65]認(rèn)為,雖然患者對吉非替尼和厄洛替尼治療耐受性良好,但這兩種藥物對復(fù)發(fā)性腦膜瘤均無明顯作用。

羥基脲,一種核苷二磷酸還原酶抑制劑,被應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞性白血病、腎癌和黑色素瘤等疾病的治療中。羥基脲可透過血腦屏障,也是首個用于治療難治性腦膜瘤的藥物,已被證實體外可以通過引起細(xì)胞凋亡抑制腦膜瘤細(xì)胞生長[66]。其在復(fù)發(fā)性腦膜瘤治療中的作用已被廣泛探討[33,54]。Mason等人[67]通過觀察一組20例(其中3例為AM,1例為間變性)腫瘤不可手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的腦膜瘤患者應(yīng)用羥基脲治療的效果,發(fā)現(xiàn)其中12例患者的腫瘤無變化,2例患者的臨床癥狀改善(隨訪時間8～151周),1例間變性腦膜瘤出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。因此認(rèn)為羥基脲對良性腦膜瘤可能有治療作用,而間變性腦膜瘤可能沒有反應(yīng)。Schrell等人[68]的一組研究中,該藥物被用于治療4例(3例良性病變,1例為惡性腫瘤)復(fù)發(fā)的、手術(shù)不可切除的腫瘤,結(jié)果顯示4例患者的腫瘤在6～24 mon 內(nèi)均縮小。與此不同,Loven和Newton等人[69-70]通過觀察該藥物在良性腦膜瘤及AM 患者中的治療,認(rèn)為羥基脲不能使腦膜瘤患者明顯受益。

Kaley 等[71]學(xué)者薈萃分析了一些回顧性研究和小型前瞻性研究。這些研究評估一系列在非典型及間變性腦膜瘤手術(shù)切除和放療后應(yīng)用的藥物治療方案,包括羥基尿素,醋酸甲地孕酮,α-干擾素,醋酸甲羥孕酮,奧曲肽,埃羅替尼,環(huán)磷酰胺-阿霉素-長春新堿聯(lián)合化療,吉非替尼,舒尼替,伊馬替尼,瓦他拉尼(一種血管生成的小分子抑制劑),貝伐單抗等。這些研究中,患者中位總生存為6～33 mon,6個月的無疾病進(jìn)展生存為0%～64%,生存期相對均有所增加。結(jié)果相對較好的是貝伐珠單抗、瓦他拉尼和舒尼替尼等這些具有抗血管生成特性的藥物[72-74]。

2011年版美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議生長抑素,羥基尿素,α-干擾素這三種藥物可應(yīng)用于AM 的治療中。歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會2016版指南建議推薦AM 首選手術(shù)治療,STR 情況下選擇觀察或者輔助放療。而只有當(dāng)AM 進(jìn)展時,可以考慮應(yīng)用這些藥物進(jìn)行實驗性治療(證據(jù)級別Ⅳ級,建議級別C)[54]?？傮w來說,針對AM 治療藥物的療效研究結(jié)果亟待前瞻性大樣本研究證實,才能更好應(yīng)用于AM 患者的治療中。

8 結(jié)論與展望

AM 因其侵襲性及相對較高的復(fù)發(fā)性引起越來越多的學(xué)者關(guān)注與研究。其發(fā)病原因和具體機制尚不明確,但其病理及影像學(xué)檢查具備一些侵襲性的特點。現(xiàn)階段的一些前瞻性及回顧性研究已確定手術(shù)切除等級,MIB-1指數(shù),腫瘤大小等多項影響AM術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。手術(shù)治療目前仍是AM 及其復(fù)發(fā)治療的首選方案,輔助性放療的作用在STR術(shù)后的治療效果已得到普遍認(rèn)可和推薦,在GTR術(shù)后的治療效果仍存在較大爭議,亟待大樣本前瞻性研究。

此外,許多學(xué)者觀察到即使充分應(yīng)用“手術(shù)治療+放射治療”的治療模式,部分AM 患者仍多次復(fù)發(fā),患者生存質(zhì)量明顯下降。藥物治療在AM 應(yīng)用已有數(shù)十年,藥物種類雖多,但由于AM 發(fā)病率較低,且臨床醫(yī)師應(yīng)用藥物治療的案例較少,AM 藥物研究的患者病例往往較少,其結(jié)果缺乏足夠的說服力,療效爭議也較大。因此,迫切需要新的藥物靶點及藥物的研究和開發(fā),且多中心、前瞻性的藥物應(yīng)用研究被廣泛期待。本綜述列舉AM 的診療現(xiàn)狀,希望能對AM 的進(jìn)一步研究有所幫助。相信隨著手術(shù)技術(shù)的不斷提高、放療方案的更加合理以及新型藥物的不斷開發(fā),AM 患者的PFS和生存質(zhì)量都將不斷提高。