氬氣刀聯(lián)合探條擴張在食管癌術(shù)后吻合口狹窄隨機對照臨床研究

賈瑞諾，郭瑞鋒，董彩紅，單探幽，殷維嬌，高社干

食管癌是全球最常見的癌癥之一，其發(fā)病率在中國北方地區(qū)最高[1-4]。雖然早期食管癌患者可以從手術(shù)中受益，但并發(fā)癥會嚴(yán)重損害其生活質(zhì)量，并導(dǎo)致手術(shù)相關(guān)的死亡率上升[5-7]。吻合口狹窄引起的吞咽困難是食管癌術(shù)后出現(xiàn)的主要并發(fā)癥之一[8-12]。因此，確定何種最佳治療方案治療這種并發(fā)癥至關(guān)重要。多種內(nèi)窺鏡下擴張技術(shù)已被報告用于治療食管癌術(shù)后吻合口狹窄。第一種方法是支架，它是使用剛性的、可自我擴張的金屬支架(self-expandable,metal stents,SEMSs)。盡管SEMSs早期表現(xiàn)出良好的療效，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過較長時間的隨訪后，其顯示顯著的缺點和晚期相關(guān)并發(fā)癥，如脫落、出血、穿孔等[13]。利用電刀和激光束進行電灼切口對這種疾病有較好的效果，但這些研究樣本量小，吞咽困難復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍然很高[14-15]。探條擴張術(shù)在吻合口狹窄方面的成功率很高，達70%～94%[16-17]，但往往需要頻繁地重復(fù)治療，以達到較理想的能通過固體食物的持續(xù)時間。值得注意的是，多種技術(shù)相結(jié)合在改善吞咽困難復(fù)發(fā)率方面顯示出效果。例如，電刀與探條擴張療法結(jié)合，在延長無吞咽困難期和減少再治療需求方面具有優(yōu)越性[18-20]。目前尚不清楚氬氣刀聯(lián)合探條擴張術(shù)對于食管癌術(shù)后吻合口狹窄的療效是否優(yōu)于其他技術(shù)。因此，本研究采用前瞻性、隨機對照的方法，探討氬氣刀聯(lián)合探條擴張術(shù)是否優(yōu)于單一氬氣刀或探條擴張方法，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 研究對象研究對象為食管鱗狀細胞癌食管胃切除術(shù)后吻合口狹窄患者90例(圖1)。所有患者隨機分為3組：①聯(lián)合組(氬氣刀聯(lián)合探條擴張術(shù))；②氬氣刀組(單一氬氣刀擴張術(shù))；③探條組(單一探條擴張術(shù))。利用計算機隨機化(1∶1∶1)，采用半確定性最小化方法進行。所有患者均在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)鏡微創(chuàng)治療中心接受治療。本研究得到河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)委員會倫理委員會的批準(zhǔn)，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

圖1 擴張前吻合口狹窄結(jié)構(gòu)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡：40～80歲；②簽署參與研究的書面同意書；③食管鱗癌行根治術(shù)胸內(nèi)胃管重建吻合；④端側(cè)吻合口位于離切牙17～20 cm處，Ⅲ或Ⅳ度吞咽困難(由阿特金森分類系統(tǒng)17評定)；⑤食管癌狹窄治療與初次手術(shù)的間隔時間小于1 a。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①腫瘤復(fù)發(fā)引起的吻合口狹窄；②Karnofsky狀態(tài)<40%；③在過去30 d內(nèi)接受氬氣刀或任何形式的食管再通治療；④有可疑食管瘺或氣管或主支氣管浸潤。3組分別入組30人，各類基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異，具體見表1。

表1 3組患者基線特征

1.4 干預(yù)所有患者均提前靜脈注射安定10 mg(南通京華制藥有限公司)和山莨菪堿10 mg(江蘇巨龍制藥有限公司)。同時，應(yīng)用鹽酸丁卡因噴霧(成都維奧制藥有限公司)進行咽喉局部麻醉。上消化道內(nèi)窺鏡(奧林巴斯GIFXQ40，日本)由經(jīng)驗豐富的內(nèi)窺鏡?？漆t(yī)師操作。氬氣刀設(shè)備包括氬氣刀(ERBE Elektromedizin，德國圖賓根)、高頻電刀發(fā)生器(ICC 200，ERBE)和氬氣輸送裝置(氬氣刀300，ERBE)。氬氣流量和功率分別為2.0 L·min-1和60 W。對聯(lián)合組施行氬氣刀聯(lián)合探條擴張方法。在狹窄的3個部位(吻合口周長4、8、12 h，圖2)進行1～2 s的氬氣刀燒灼，然后用鉗夾(MTN-HT一次性內(nèi)鏡)取出失活組織。探條擴張是應(yīng)用薩瓦里·吉利亞德探條(威爾遜·庫克醫(yī)療公司)。按直徑5～15 mm依次使用，15 mm直徑的探條保留在食管吻合口內(nèi)10～15 min[21]，吻合口纖維環(huán)的深度擴大，吻合口呈“Y”形。最后，利用氬氣刀修復(fù)不規(guī)則吻合口(圖3)。氬氣刀和探條治療后，患者按照標(biāo)準(zhǔn)程序觀察2 h。患者在治療后2 h后可以喝水，只有當(dāng)內(nèi)窺鏡檢查者確信沒有并發(fā)癥的癥狀時才可以出院。手術(shù)后，患者保持3～5 d流質(zhì)飲食，之后恢復(fù)固體食物。擴張后常規(guī)使用抗生素(頭孢呋辛，2 g，靜脈滴注；新亞上海，中國)5～7 d，泮托拉唑(40 mg，每日2次，靜脈滴注，杭州中美華東制藥有限公司，中國)，地塞米松(5 mg，每日2次，靜脈注射，廣州白云山制藥公司，中國)。氬氣刀組僅用氬氣刀治療，探條組僅用探條治療，方法均如上所述。

圖2 氬氣刀擴張過程，吻合口狹窄處形成“Y”狀結(jié)構(gòu)

圖3 聯(lián)合組擴張治療后吻合口結(jié)構(gòu)

1.5 隨訪比較第一次治療后1周、1個月、3個月和6個月的影像學(xué)表現(xiàn)和吞咽困難改善情況。所有患者均未出現(xiàn)需要治療的并發(fā)癥。所有患者在治療前都進行了鋇餐檢查，并在干預(yù)后1周、1、3和6個月重復(fù)檢查。根據(jù)鋇餐檢查狹窄直徑和進食能力的變化，將治療效果定義為：完全緩解(complete response,CR)：狹窄直徑增大≥200%，可攝入普通食物；部分緩解(partial response,PR)：狹窄直徑增大>100%，可進半流質(zhì)食物；無變化(no change,NC)：狹窄直徑<6 mm，進食情況無改善。如果有復(fù)發(fā)性狹窄，重復(fù)擴張的方式與首次完全相同。復(fù)發(fā)性狹窄的定義是不能內(nèi)鏡順利通過或在壓力下勉強通過。記錄兩次擴張治療的間隔時間和復(fù)治后療效評價。記錄治療并發(fā)癥的發(fā)生率、特點和嚴(yán)重程度。

1.6 研究終點主要終點：無吞咽困難生存時間。次要終點：1周、2個月和3個月后的近期療效率(effective rate,ER)。

1.7 統(tǒng)計分析

對于樣本量的計算，假設(shè)擴張期病例的分布是正常的。然而，這個假設(shè)可能是無效的，因此，考慮到這一點，增加了計算樣本量的額外10%(非參數(shù)檢驗所需的近似額外數(shù))。6個月內(nèi)，氬氣刀組的平均擴張次數(shù)為3次，探條組為3次，氬氣刀聯(lián)合探條組擴張次數(shù)為1.5次。估計的共同標(biāo)準(zhǔn)差為2.00。因此，計算出每個治療組30名患者的樣本需要提供0.80的統(tǒng)計能力，雙側(cè)顯著性水平為0.05。當(dāng)來自每個治療組的14名患者完成研究時，計劃進行中期分析。對試驗協(xié)調(diào)員和參與醫(yī)生屏蔽中期分析的結(jié)果。

為了做到隨機化入組研究對象，一個獨立的研究護士使用排列屏蔽方案，將不同治療方案裝進透明信封?；颊吆蛢?nèi)窺鏡治療醫(yī)師對治療方案知情，但是研究人員在收集數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計分析時保持盲目。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS18.0軟件。

中期分析：應(yīng)用正態(tài)分布非配對連續(xù)數(shù)據(jù)的單向分析和t檢驗、非參數(shù)數(shù)據(jù)的Mann-WhitneyU檢驗和分類變量的χ2檢驗或fisher精確檢驗對不同的終點進行分析。采用kaplan-meier生存分析法分析主要研究終點。比較3組患者在第一次治療后1周、1個月、3個月和6個月的癥狀評分，同時比較兩組總的并發(fā)癥。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

從2008年10月1日到2013年10月1日，共有90名患者被隨機分配到研究中，如流程圖所示(圖4)。年齡40～80歲，男性63例(70%)。詳細記錄患者特征、病史、用藥、手術(shù)指征和體質(zhì)量、所有圍手術(shù)期并發(fā)癥等基線特征。吞咽困難按阿特金森等級方法分為一級至四級(一級：固體和液體正常通過；二級：固體；三級：半固體；四級：液體)。

2.1 研究主要終點治療6個月后，無吞咽困難生存時間如下：聯(lián)合組(115.63 d；95% CI：105.31～125.95)明顯長于單用氬氣刀組(39.53 d；95% CI：35.95～43.11，P=0.000)和單用探條組(16.93 d；95% CI：15.01～18.84，P=0.000)(圖4，表2)。

圖4 擴張治療6個月后3組無吞咽困難生存時間比較

表2 3組患者無吞咽困難平均生存時間比較(n=30)

注：①聯(lián)合組VS氬氣刀組；②聯(lián)合組VS探條組。

2.2 研究次要終點

2.2.1 有效率比較治療1周后，聯(lián)合組(30/30，100.00%)與其他組(氬氣刀組：28/30，93.33%，P=0.472；探條組：30/30，100.00%)的有效率(CR+PR)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療1個月后，聯(lián)合組(28/30，93.33%)的有效率與氬氣刀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(24/30，80.00%，P=0.255)，但顯著高于探條組(6/30，20.00%，P<0.001)；治療3個月后，聯(lián)合組(22/30，73.33%)的有效率顯著高于氬氣刀組(6/30，20.00%，P<0.001)和探條組(1/30，3.33%，P<0.001)(表3)。

表3 擴張術(shù)后3組總體有效率比較(n=30) 例(%)

注：①a=0.05；②聯(lián)合組VS氬氣刀組；③聯(lián)合組VS探條組。ER：有效率；NC：無變化。

2.2.2 緩解率比較CR和PR率在3組中的分布有所不同(表4)。聯(lián)合治療組CR率隨時間變化穩(wěn)定，第一周后開始升高(83.33%)，1個月后穩(wěn)定(60.00%)，3個月后相對較低(13.33%)。相應(yīng)地，聯(lián)合治療組PR率穩(wěn)定上升(第一周后16.67%，1個月后33.33%，3個月后60.00%)，NC率緩慢輕度上升。單一氬氣刀組在3個時間點的CR率均較低，且有一定的波動(第一周后23.33%，1個月后43.33%，3個月后3.33%)。單一氬氣刀組術(shù)后1個月CR升高是一個有趣的結(jié)果，表明患者對這類治療有效性出現(xiàn)相對較晚。但3個月后，CR率降至極低水平。相比之下，單一氬氣刀組PR率隨時間呈穩(wěn)定變化(第一周后70.00%，1個月后36.67%，3個月后16.67%)，這可能反映了該方案的自然臨床過程。單一探條組最初的CR率與聯(lián)合組(第一周后100.00%)相當(dāng)，但1個月后迅速下降(3.33%)，3個月后降至0.00%。單一探條組的PR率一直很低，從0.00%(第一周后)到16.67%(1個月后)和3.33%(3個月后)不等。顯然，單一氬氣刀組和單一探條組的NC發(fā)生率都遠高于聯(lián)合組，特別是1個月后和3個月后。

表4 擴張術(shù)后3組完全緩解和部分緩解率比較(n=30) 例(%)

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；NC：無變化。

2.3 擴張期間和擴張后的不良事件隨訪6個月，3組均未發(fā)生穿孔、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡。部分患者胸骨后有輕度疼痛，但疼痛在2～5 d后逐漸消失，且未服用任何止痛藥。3組患者均能在治療日進食半流質(zhì)食物。

3 討論

狹窄性吞咽困難是食管胃吻合術(shù)后常見的并發(fā)癥。這些狹窄常導(dǎo)致吞咽困難和食物反流，不僅嚴(yán)重影響食物攝入，而且阻礙輔助化療或放療。大多數(shù)患者在頸部食管胃吻合術(shù)后出現(xiàn)狹窄，如目前的研究顯示[9-11]，出現(xiàn)在手術(shù)后的幾個月內(nèi)。

本研究中，作者采用探條聯(lián)合氬氣刀擴張食管吻合口狹窄。在治療后長達6個月的隨訪研究中，觀察到聯(lián)合治療組的無吞咽困難時間明顯長于單一氬氣刀組或單一探條組。內(nèi)鏡引導(dǎo)下探條治療食管狹窄的發(fā)病率和死亡率較低，近年來已被廣泛接受為食管狹窄的首選治療方法。但是治療后短時間內(nèi)狹窄復(fù)發(fā)率較高[21-23]。本研究中，探條治療1周后觀察到100.00%的CR率，但1個月后，CR率顯著降低到3.33%。治療3個月后，單一探條組有96.67%的患者出現(xiàn)狹窄復(fù)發(fā)。這些結(jié)果與其他研究結(jié)果一致[18-21]。

氬氣刀作為食管癌姑息治療的主要方法自20世紀(jì)90年代初開始應(yīng)用[20]。這種方法是采用非接觸電凝的形式，氬氣刀的優(yōu)點之一是長期療效顯著。本研究中，單一氬氣刀組在1個月后(80.00% VS 20.00%)和3個月(20.00% VS 3.00%)后的療效明顯優(yōu)于探條組。此外，氬氣刀的另一個優(yōu)點是易于內(nèi)窺鏡下操作，氬氣刀的過程僅為10～15 min[20]，這比激光治療和微波組織凝固要快得多[20-21]。氬氣刀顯然更為理想，因為它縮短了內(nèi)窺鏡醫(yī)師的手術(shù)時間，也減少了患者在手術(shù)過程中的不適。氬氣刀是治療吻合口狹窄的一種較安全的方法，根據(jù)以往的研究，嚴(yán)重的并發(fā)癥，如呼吸道穿孔和/或瘺，均很少有報道[15]。然而，由于食管黏膜水腫，氬氣刀擴張(2～5 d)后出現(xiàn)明顯更嚴(yán)重的吞咽困難。為了緩解吞咽困難，采用氬氣刀聯(lián)合探條治療吻合口狹窄。這種組合方法在克服氬氣刀和探條擴張各自缺點的同時，充分發(fā)揮了兩者的優(yōu)點。先用氬氣刀破壞吻合口纖維環(huán)，形成3個切口，形成“Y”形。隨后，探條通過氬氣刀擴大了切口的寬度和深度，提高了再通的效果。此外，“Y”形切口可以在擴張治療后的一段時間內(nèi)防止纖維環(huán)復(fù)發(fā)。推測這種手術(shù)也可以預(yù)防胃食管反流。治療3個月后，聯(lián)合組有效率(73.33%)明顯高于氬氣刀組(20.00%)和探條組(3.33%)。

綜上所述，對于食管胃吻合術(shù)后吻合口狹窄引起的吞咽困難，氬氣刀和探條聯(lián)合擴張明顯優(yōu)于氬氣刀和探條單一擴張方法。這種聯(lián)合治療為預(yù)防吞咽困難提供了一種有效的方法。因此，對于食管鱗狀細胞癌術(shù)后因吻合口狹窄而出現(xiàn)吞咽困難的患者，該療法可能是一種理想的治療方法。