骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物對(duì)絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松影響的研究進(jìn)展

陳怡潔 杜旖旎 王雪 張紅艷 黃堅(jiān) 張治芬*

211166南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院（杜旖旎王雪黃堅(jiān)）

310001杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（張紅艷）

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）是反映骨細(xì)胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的指標(biāo)，分為骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物。骨吸收標(biāo)志物主要反映破骨細(xì)胞活性與骨吸收水平，骨形成標(biāo)志物反映成骨細(xì)胞活性及骨形成水平。臨床上可以通過(guò)測(cè)量血液和尿液中BTMs的濃度評(píng)估骨吸收和形成狀態(tài)。BTMs通過(guò)協(xié)助骨密度（BMD）監(jiān)測(cè)抗骨質(zhì)疏松藥物的療效，從而反映患者服藥依從性，評(píng)估生活方式干預(yù)后的骨代謝變化。絕經(jīng)期女性雌激素水平下降，骨重建單位數(shù)量增加，骨吸收大于骨形成，骨吸收標(biāo)志物濃度水平升高，BTMs發(fā)生改變，導(dǎo)致骨質(zhì)快速丟失，引起骨質(zhì)疏松。研究表明絕經(jīng)后女性BTMs的改變與較多因素密切相關(guān)，如肥胖，飲食習(xí)慣，運(yùn)動(dòng)方式，并發(fā)疾病及藥物影響等。本文對(duì)上述因素對(duì)絕經(jīng)后女性BTMs的影響及BTMs的臨床應(yīng)用作如下綜述。

1 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

骨組織中的骨代謝存在骨吸收和骨形成兩個(gè)過(guò)程，BTMs成骨細(xì)胞是骨基質(zhì)形成過(guò)程或降解過(guò)程中產(chǎn)生的生化產(chǎn)物，主要通過(guò)釋放進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)行代謝，部分由尿液排出體外。BTMs是反映骨細(xì)胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的指標(biāo)，分為骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物，主要骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括I型前膠原N端前肽（PINP）、堿性磷酸酶（bALP）、骨鈣素（OC）、I型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)（CTX）、非2型膠原蛋白產(chǎn)生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。I型前膠原約占骨基質(zhì)蛋白成分的90%，在骨形成過(guò)程中，成骨細(xì)胞中大量I型前膠原分泌至細(xì)胞外，降解為PINP。血PINP水平與骨形成的組織形態(tài)學(xué)測(cè)量顯著相關(guān)［1］。同時(shí)骨礦化過(guò)程中，成骨細(xì)胞分泌骨特異性堿性磷酸酶，在合成類(lèi)骨質(zhì)時(shí)釋放骨鈣素至骨細(xì)胞外基質(zhì)。在骨吸收過(guò)程中，I型膠原降解釋放出I型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)（CTX）、I型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)（NTX）、吡啶啉（Pry）等標(biāo)志物。在破骨作用中，CTX與I型膠原溶解比例為1∶1，可作為破骨細(xì)胞性膠原溶解的定量指標(biāo)，與骨吸收的組織形態(tài)學(xué)測(cè)量顯著相關(guān)。非2型膠原蛋白產(chǎn)生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP），其作為鑒別破骨細(xì)胞的重要標(biāo)志，血清TRAP主要有TRAP-5a和5b，其中5b具有酶活性，與骨吸收水平呈正相關(guān)。國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)（IOF）-國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）推薦PINP和CTX作為參考標(biāo)志物，在觀察和干預(yù)研究中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化分析進(jìn)行測(cè)量，以評(píng)估其提供可靠的臨床數(shù)據(jù)，從而擴(kuò)大這些標(biāo)志物在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。然而其測(cè)量存在較多不確定性，易受到肥胖、飲食營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)情況、某些疾病和藥物的影響。

2 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)性增大為特征的全身代謝性骨骼系統(tǒng)疾病，其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥已成為一個(gè)全球性問(wèn)題，困擾絕經(jīng)期女性。雌激素通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的雌激素受體調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，可抑制骨吸收。絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏，骨吸收和骨形成的平衡被破壞，直接或間接使骨重建率增加，骨吸收大于骨形成，從而導(dǎo)致骨丟失，進(jìn)而骨髓腔增大，骨皮質(zhì)變薄，骨密度（BMD）下降，尤其L1~4及股骨頸的骨密度變化顯著，最終引發(fā)骨質(zhì)疏松，這種狀態(tài)可在絕經(jīng)期持續(xù)>10年，絕經(jīng)后5~10年是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的高峰期［2］。絕經(jīng)過(guò)渡期，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物顯著增加，其中增長(zhǎng)速度最快的是在圍絕經(jīng)期晚期和絕經(jīng)早期。絕經(jīng)后，BTMs濃度逐漸穩(wěn)定，且保持一個(gè)較高的水平，隨著絕經(jīng)年限遞增而逐漸下降?？赏ㄟ^(guò)檢測(cè)血液和尿液中BTMs評(píng)估骨吸收細(xì)胞或骨形成細(xì)胞活動(dòng)性。世界衛(wèi)生組織推薦基于雙線X線吸收法（DXA）測(cè)量BMD，由BMD反映骨強(qiáng)度，但其有意義的變化需要至少>6個(gè)月，BTMs可與BMD聯(lián)合從一定程度上更好的預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，且BTMs對(duì)于評(píng)估患者對(duì)醫(yī)囑的依從性，或提示可能的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中具有積極作用。絕經(jīng)后女性中，其BMD與BTMs有一定的相關(guān)性［3］。有研究顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女血清PINP、OC值明顯高于絕經(jīng)后骨量正?；蚬橇繙p少的婦女。研究指出BTMs水平增加與絕經(jīng)女性股骨頸和股骨近端皮質(zhì)和小梁骨丟失速度加快有關(guān)［4］。然而，仍有部分研究指出BTMS對(duì)個(gè)體骨丟失的預(yù)測(cè)較弱，即使擁有相同的骨標(biāo)志物濃度值，后續(xù)不同個(gè)體的骨丟失量仍存在較大的差異。高濃度骨代謝標(biāo)志物增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，主要見(jiàn)于椎體和髖關(guān)節(jié)骨折，其他骨折的相關(guān)性較低。根據(jù)IOF-IFCC研究中，絕經(jīng)后BTMS明顯升高，尤其是PINP、CTX的濃度。骨吸收標(biāo)志物濃度與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性高于骨形成標(biāo)志物，一直被用于臨床實(shí)踐，但仍然需要更有力的證據(jù)作為實(shí)踐的基礎(chǔ)［5］。

3 肥胖與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

肥胖在骨代謝中起重要作用，并與其他因素相互作用。然而肥胖對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響較復(fù)雜。既往研究表明內(nèi)臟脂肪、脂肪組織上的促炎細(xì)胞因子、脂肪分布均會(huì)影響骨質(zhì)疏松癥，究竟哪個(gè)影響因素占主導(dǎo)地位尚無(wú)定論。女性體脂百分比、脂肪量、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪均與BTMs呈負(fù)相關(guān)，回歸分析研究顯示BMI、皮下脂肪和脂肪量均與OC呈負(fù)相關(guān)，而內(nèi)臟脂肪卻與OC呈正相關(guān)，未觀察到女性BMI與PINP及β-CTX的顯著相關(guān)性［6］。早期研究表明BMI較高的絕經(jīng)女性骨轉(zhuǎn)換率較低，骨基質(zhì)I型膠原形成率下降，相比于正常體重人群降低約30%，但并不伴隨BMD的降低。除PICP的降低以外，未發(fā)現(xiàn)超重或肥胖會(huì)影響骨特異性形成和再吸收標(biāo)記之間的平衡。有研究表明，與BMI正常的人相比，肥胖人群的骨形成標(biāo)志物（PINP和OC）和骨吸收標(biāo)志物（血清CTX-I和TRAP5b）均較低，而ALP無(wú)顯著變化。與BMI正常且與CTX-I相關(guān)的人群相比，肥胖人群的骨密度也更高，但與PINP無(wú)關(guān)［7-8］。

4 飲食習(xí)慣與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

BTM會(huì)隨著體內(nèi)骨代謝的變化而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，且常先于骨密度發(fā)生變化，故BTMs被廣泛應(yīng)用于檢測(cè)生活方式，干預(yù)絕經(jīng)后女性的骨代謝變化。維生素D（VitD）和鈣被證明是保護(hù)骨骼健康的重要因素，VitD通過(guò)其代謝產(chǎn)物1，25-2（OH）VitD將飲食中的鈣轉(zhuǎn)移到腸上皮細(xì)胞，從而將細(xì)胞外鈣-磷產(chǎn)物提高到骨有機(jī)基質(zhì)充分礦化所需水平。當(dāng)VitD以及鈣供應(yīng)不足時(shí)，會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而使血清骨吸收標(biāo)志物升高，如CTX和TRAP-5b。而增加鈣劑及VitD的攝入可在短時(shí)間內(nèi)糾正上述代謝狀態(tài)。表明飲食中增加VitD和鈣劑可預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和加速骨吸收［9］。磷也是骨組織必不可少的原料之一，當(dāng)體內(nèi)鈣-磷穩(wěn)態(tài)存在不平衡時(shí)將會(huì)影響骨骼健康。研究表明飲食中磷的攝入量與PINP呈負(fù)相關(guān)，即磷攝入量越高，PINP下降得越明顯，表明高磷攝入可能導(dǎo)致骨形成受損，從而影響骨骼健康［10］。乳制品常被認(rèn)為是有利于骨骼健康的，其中含有鈣和乳清蛋白，乳清蛋白的攝入增加絕經(jīng)后女性的腰椎BMD以及凈體重含量，兩者均可減少骨吸收標(biāo)志物，達(dá)到保護(hù)骨骼健康的目的［11］。SMPark等對(duì)尿鈉排泄與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著鈉排泄水平的不同，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的平均基線顯著不同。鈉排泄量≥2g/d的人群相比于<2g/d人群，血清CTX-I高21.3%，血清OC高15.7%，血清骨ALP高9.5%，提示過(guò)量鈉攝入可能會(huì)加速骨轉(zhuǎn)換，高鹽攝入是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素之一［12］。綜上所述，飲食攝入成分的不同可影響骨代謝，絕經(jīng)后女性可通過(guò)改變飲食習(xí)慣，增加鈣劑，VitD，乳制品的攝入，降低磷及鈉鹽攝入，降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，來(lái)保護(hù)骨骼健康，預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)。

5 運(yùn)動(dòng)方式與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

絕經(jīng)后女性定期進(jìn)行體育鍛煉會(huì)影響其骨代謝。前瞻性研究表明為期1年的長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)會(huì)增加ALP，OC和TRAP-5b水平，也會(huì)使得腰椎和全髖BMD適度增加［13］。堅(jiān)持2次/周，60min/次，持續(xù)8個(gè)月的瑜伽運(yùn)動(dòng)的人群相比于久坐不動(dòng)的人群ALP水平更高，而TRAP5b及BMD無(wú)明顯變化，表明瑜伽運(yùn)動(dòng)對(duì)骨形成有小范圍的積極影響，但并未改善BMD［14］。堅(jiān)持18周的抗阻力運(yùn)動(dòng)可以使絕經(jīng)后女性全髖BMD增加6%，硬化蛋白和OC增加，而其他BTMs保持不變，且可降低絕經(jīng)后女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)［15］。一項(xiàng)針對(duì)平均年齡（58.8±6.4）歲的108例絕經(jīng)后女性維持24周的水上運(yùn)動(dòng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)P1NP增加，而CTX增加程度低于久坐不動(dòng)者，表明水上運(yùn)動(dòng)可有效減輕骨吸收和增強(qiáng)骨形成，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，而其他BTMs保持不變［16］。人體骨重建所需時(shí)間約為4~6個(gè)月，且骨吸收和骨形成的所需時(shí)間不相等。破骨細(xì)胞再吸收需3~6周，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成需5~9周。有學(xué)者對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行為期10周，3次/周，90min/次的團(tuán)體健美操運(yùn)動(dòng)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示其血清CTX水平呈下降趨勢(shì)，OC無(wú)顯著變化，而上下肢肌肉力量和心血管耐力顯著增強(qiáng)，且水上運(yùn)動(dòng)可明顯減少關(guān)節(jié)的機(jī)械應(yīng)力，水流波動(dòng)及靜水壓可促進(jìn)血液循環(huán)，且受傷和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)較低［17］。由此可見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間可能是最大化運(yùn)動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松癥益處的關(guān)鍵因素。不同運(yùn)動(dòng)方式均表現(xiàn)出血清BTMs的變化，對(duì)骨骼健康有或多或少的保護(hù)作用，而運(yùn)動(dòng)時(shí)間，強(qiáng)度，模式的差異決定保護(hù)作用強(qiáng)弱。絕經(jīng)后女性應(yīng)根據(jù)自身?xiàng)l件選擇適合自己的運(yùn)動(dòng)，并定期堅(jiān)持鍛煉，保護(hù)骨骼健康。

6 相關(guān)疾病和藥物的干擾與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物研究顯示骨代謝與糖尿病之間存在一定相關(guān)性，糖尿病可以增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但這種風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法用BMD解釋?zhuān)悄虿』颊吖俏蘸凸切纬蓸?biāo)志物整體水平偏低，BTMs可能作為糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。有研究報(bào)道，與血糖正常的人群比較，糖尿病患者bALP升高，PINP，OC，CTX水平顯著降低，其余BTMs無(wú)顯著差異，但總體水平趨于下降［18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的胰島素信號(hào)和胰島素生長(zhǎng)因子信號(hào)（IGF）傳導(dǎo)是影響骨質(zhì)量的重要因素。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞通過(guò)胰島素途徑攝取利用葡萄糖可以降低血清BTMs［19］。2型糖尿病中，高血糖時(shí)由于滲透性利尿作用，引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨鈣進(jìn)入血液中，骨吸收增強(qiáng)。絕經(jīng)后糖尿病女性體內(nèi)的PINP和CTX-1水平較正常絕經(jīng)后女性低，且與HbA1c呈顯著負(fù)相關(guān)，這可能提示糖尿病病情的改善會(huì)升高PINP和CTX-1水平，BTMs水平也隨糖尿病治療藥物的攝入而變化［20］。絕經(jīng)期乳腺癌女性血清的BTMs水平與治療藥物相關(guān)。芳香化酶抑制劑是激素受體陽(yáng)性的乳腺癌女性患者常用的內(nèi)分泌治療藥物。目前常用的芳香化酶抑制劑有兩類(lèi)，一類(lèi)是非甾體類(lèi)藥物如來(lái)曲唑；另一類(lèi)是甾體類(lèi)藥物如依美西坦。芳香化酶抑制劑能降低循環(huán)中的雌激素濃度，從而加速骨質(zhì)的流失，降低骨密度，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。依美西坦由于存在獨(dú)特的雄激素結(jié)構(gòu)，可減少骨質(zhì)的流失。在健康的絕經(jīng)后婦女中，依西美坦增加血清PINP濃度水平，表明依西美坦可能對(duì)骨形成有特異性促進(jìn)作用。

7 小結(jié)

骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中可與BMD聯(lián)合進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。大多數(shù)指南建議，在抗骨質(zhì)疏松藥物治療前，絕經(jīng)期女性需進(jìn)行相關(guān)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)［21］。BTMs可用于評(píng)估患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性對(duì)骨合成代謝治療和抗吸收治療的反應(yīng)。地諾單抗的撤退效應(yīng)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的過(guò)度表達(dá)，加速骨丟失，增加椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)［22］。雙磷酸鹽（BPs）在停止治療后，可繼續(xù)抑制一些BTMs的表達(dá)，部分可少量增加。在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中，阿侖膦酸鈉治療5年或唑來(lái)膦酸鈉治療3年的BTMs并不能預(yù)測(cè)停藥后骨質(zhì)疏松的發(fā)生率［23］。BTMs提供了骨質(zhì)疏松癥治療反應(yīng)的藥效學(xué)信息，因此被廣泛用于監(jiān)測(cè)個(gè)體治療，與未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。然而，由于對(duì)BTMs可變性來(lái)源認(rèn)識(shí)不足，如肥胖，飲食習(xí)慣，運(yùn)動(dòng)方式，并發(fā)疾病及藥物影響等，需要更多的研究完善。