低劑量的毒物對(duì)生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應(yīng)理論和雙相劑量效應(yīng)理論（7）

朱欽士（美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第6 期第16 頁(yè)）

3.9 主要抗氧化酶的演化史 SOD／SOR 和CAT都有很長(zhǎng)的演化歷史。

1）SOD 和SOR。超氧化物歧化酶（SOD）將2個(gè)超氧負(fù)離子變成過(guò)氧化氫和氧氣，同時(shí)消耗2個(gè)氫離子：

O2·-+2H+→H2O2+O2

目前有4 種SOD：Cu／ZnSOD（含銅和鋅）、FeSOD（含鐵）、MnSOD（含錳）和NiSOD（含鎳）。

FeSOD 存在于細(xì)菌中（無(wú)論是好氧菌還是厭氧菌），還存在于古菌、原生動(dòng)物（protists）、甚至植物中，被認(rèn)為是最古老的SOD。在遠(yuǎn)古大氣中無(wú)氧的條件下，可溶于水的亞鐵離子大量存在，用鐵作為輔基是很自然的。

MnSOD的蛋白結(jié)構(gòu)與FeSOD 非常相似，氨基酸序列也有大約50%相同，說(shuō)明它們是同源的。MnSOD 存在于細(xì)菌、古菌和真核生物中，推測(cè)也是古老的酶。實(shí)際上，同樣的蛋白既可結(jié)合鐵，也可結(jié)合錳。MnSOD 存在于真核生物的線(xiàn)粒體內(nèi)部，稱(chēng)為SOD2。SOD2 的這個(gè)位置相當(dāng)于線(xiàn)粒體的前體，變形菌（Proteobacteria）細(xì)胞的內(nèi)部，也與MnSOD 是古老的酶的說(shuō)法一致。

MnSOD 對(duì)于動(dòng)物的生存是絕對(duì)必要的，SOD2被完全敲除的小鼠出生后接觸到大氣中的氧氣，會(huì)很快死亡。在所有測(cè)定到的SOD2 基因變異中，蛋白產(chǎn)物無(wú)一例外地都保留超氧化物歧化酶的活性，即喪失酶活性的突變對(duì)于生物是致命的。這些事實(shí)說(shuō)明，清除線(xiàn)粒體內(nèi)部（對(duì)于原核生物就是清除細(xì)胞內(nèi)部）的超氧負(fù)離子對(duì)生物的生存是絕對(duì)必要的，也說(shuō)明FeSOD 和MnSOD 是最初生命中最關(guān)鍵的抗氧化酶。

Cu／ZnSOD 有2 種，由不同的蛋白質(zhì)組成。位于細(xì)胞質(zhì)中、細(xì)胞核中、線(xiàn)粒體的內(nèi)膜和外膜之間的稱(chēng)為SOD1，位于細(xì)胞外的稱(chēng)為SOD3。Cu／ZnSOD主要存在于動(dòng)物和植物中，在細(xì)菌中很少存在，也不存在于古菌中，被認(rèn)為是后來(lái)被真核生物發(fā)展出來(lái)的，很可能是在大氧化事件之后，因?yàn)殡S著大氣中氧含量的上升，銅離子和鋅離子才能被生物所用。敲除小鼠的SOD1 基因會(huì)縮短小鼠的壽命，但并不致命，說(shuō)明SOD1 的重要性不如SOD2。

NiSOD 主要存在于海洋里的細(xì)菌和藻類(lèi)中，也許出現(xiàn)在大氧化事件發(fā)生時(shí)。大氣中氧氣含量的上升使海水中的亞鐵離子減少而使得這些生物改用鎳。

除了超氧化物歧化酶，還有一種酶可消滅超氧負(fù)離子的酶，稱(chēng)為超氧化物還原酶（superoxide reductase，SOR）。它利用生物的還原能力，每次只將一個(gè)超氧負(fù)離子還原為過(guò)氧化氫，而沒(méi)有氧氣生成：

O2·-+2H++e-→H2O2

SOR 存在于細(xì)菌、古菌和單細(xì)胞的真核生物中，與FeSOD 一樣含有鐵原子，存在于細(xì)菌和古菌中，與FeSOD 有遙遠(yuǎn)的親緣關(guān)系，被認(rèn)為是與FeSOD 一樣古老。SOR 更適合厭氧菌的需要，因?yàn)榉磻?yīng)的產(chǎn)物中沒(méi)有氧氣。多細(xì)胞真核生物絕大多數(shù)都使用線(xiàn)粒體進(jìn)行有氧呼吸，SOR 的存在就沒(méi)有必要，而被SOD 取代了。

2）CAT。過(guò)氧化氫酶有3 種，其中2 種含有鐵，第3 種不含鐵，而含有錳。它們的功能都是消滅過(guò)氧化氫。

在含鐵的2 種過(guò)氧化氫酶中，亞鐵離子都是結(jié)合在血紅素輔基中的，但是結(jié)合血紅素輔基的蛋白不同，因此它們是不同的過(guò)氧化氫酶。不僅如此，一種是單功能的，只具有過(guò)氧化氫酶（catalase）的活性，即將過(guò)氧化氫變?yōu)檠鯕夂退?/p>

2H2O2→O2+2H2O

另一種不僅具有過(guò)氧化氫酶的活性，還同時(shí)具有過(guò)氧化物酶（peroxidase）的活性，稱(chēng)為過(guò)氧化氫酶-過(guò)氧化物酶（catalase-peroxidase）。它可利用另一個(gè)分子里面的氫原子，將過(guò)氧化物還原成水，氫原子供體則被氧化：

ROOR′+2e-+2H+→ROH+R′OH

在這里R 和R′代表與氧-氧鍵（-O-O-）相連的化學(xué)基團(tuán)。2e-+2H+相當(dāng)于2 個(gè)氫原子。另一種寫(xiě)法是：

ROOR′+AH2→ROH+R′OH+A

在這里A 代表分子中結(jié)合2 個(gè)氫原子的部分。如果R 和R′都是氫原子，ROOR′就是過(guò)氧化氫；如果A 是彼此相連的2 個(gè)氧原子，AH2也是過(guò)氧化氫。因此，過(guò)氧化氫酶催化的反應(yīng)其實(shí)只是過(guò)氧化物酶催化的反應(yīng)中的一種，即一分子的過(guò)氧化氫奪取另一個(gè)分子過(guò)氧化氫上的氫原子，前者被還原為水，或被氧化為氧氣。

按照鼠沙門(mén)氏菌（Salmonella typhimurium）中過(guò)氧化氫酶的命名，細(xì)菌中的單功能過(guò)氧化氫酶被命名為KatE，而雙功能的過(guò)氧化氫酶-過(guò)氧化物酶則被命名為KatG。

KatG 是非常古老的酶，存在于細(xì)菌、古菌和一些真菌中。

對(duì)200 種代表性的單功能的過(guò)氧化氫酶（KatE）的演化譜系分析表明，最古老的KatE 存在于變形菌里的愛(ài)克曼菌（Akkermansia）的祖先中，由此發(fā)展出了細(xì)菌和真菌中的第2 分支系（clade 2），其特點(diǎn)是肽鏈比較長(zhǎng)。第2 分支系進(jìn)一步發(fā)展，失去了羧基端的一部分，肽鏈變短。其中一部分（分支系1，clade 1）進(jìn)入細(xì)菌中的厚壁菌門(mén)（Frimicutes）和進(jìn)入植物；另一部分（分支系3，clade 3）進(jìn)入動(dòng)物，成為動(dòng)物和植物中“典型”的過(guò)氧化氫酶。因此，人們體內(nèi)的過(guò)氧化氫酶并不古老，是由細(xì)菌的KatE 經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的演化路線(xiàn)變化而來(lái)。

含錳的過(guò)氧化氫酶（MnCAT）存在于細(xì)菌和古菌中，也是一種古老的過(guò)氧化氫酶，但是不存在于真核生物中。

3.10 生物用活性氧傳遞信息的歷史也很古老

生物對(duì)于各種外部和內(nèi)部的不利因素不像無(wú)生命的物體那樣只能被動(dòng)接受，除了發(fā)展出防御措施以減輕這些因素的破壞作用外，還常常能主動(dòng)利用這些因素為自己服務(wù)?；钚匝跻膊焕狻?/p>

蛋白質(zhì)從誕生之日起，就有2 個(gè)能感受活性氧的存在并且將信息傳遞下去的結(jié)構(gòu)。一個(gè)是前面談及的蛋白分子中半胱氨酸殘基的巰基側(cè)鏈，它可被過(guò)氧化氫氧化，改變蛋白分子的折疊情形和功能狀態(tài)，讓過(guò)氧化氫起到信息分子的作用。另一個(gè)是一些蛋白分子中的鐵硫中心。這些鐵硫中心本身就是用于幫助蛋白分子進(jìn)行氧化還原反應(yīng)的，它們也可被活性氧中的超氧負(fù)離子所氧化，讓超氧負(fù)離子也起到信息分子的作用。這樣的情形出現(xiàn)的時(shí)間非常早，在原核生物里的細(xì)菌中就出現(xiàn)了。

例如，大腸桿菌（Escherichia coli）的OxyR 蛋白含有一對(duì)可被反復(fù)氧化和還原的半胱氨酸殘基（Cys-199 和Cys-208）。它們被過(guò)氧化氫氧化后，形成分子內(nèi)的二硫鍵，同時(shí)分子折疊狀況改變，能結(jié)合到DNA 鏈上4 個(gè)連續(xù)的ATAG 序列，起到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。功能被激活，處于“開(kāi)”狀態(tài)的OxyR 可激活抗氧化蛋白例如MnSOD、KatG 過(guò)氧化氫酶-過(guò)氧化物酶的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)菌的抗氧化能力。而在還原狀態(tài)時(shí)，OxyR 蛋白雖然也可結(jié)合到DNA鏈上，但是只能結(jié)合到彼此相隔的2 個(gè)ATAG 序列上，沒(méi)有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的功能，即處于“關(guān)”的狀態(tài)。通過(guò)OxyR 蛋白，活性氧就可直接影響細(xì)菌的基因表達(dá)狀況。被氧化的OxyR 可被谷氧化還原蛋白（glutaredoxin，Grx）或硫氧化還原蛋白（thiolredoxin，Trx）還原，再接收過(guò)氧化氫的信息。

另一個(gè)蛋白，SoxR，含有一個(gè)二鐵二硫中心（2Fe-2S center）。鐵硫中心中的鐵原子能被超氧負(fù)離子（O2·-）所氧化，從二價(jià)鐵（Fe2+）變?yōu)槿齼r(jià)鐵（Fe3+）。這個(gè)電荷的變化也能使SoxR 蛋白的形狀和功能狀態(tài)發(fā)生改變，在結(jié)合于DNA 時(shí)與RNA聚合酶之間的作用發(fā)生改變，使RNA 聚合酶能開(kāi)始一些基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使得抗氧化的基因得以多表達(dá)。因此，通過(guò)蛋白中的鐵硫中心，超氧負(fù)離子也可成為信號(hào)分子。

這里僅列舉2 個(gè)例子，還有其他接收活性氧信息的分子。但是這些例子已經(jīng)說(shuō)明，利用活性氧的信息分子作用，傳遞使生物的抵抗能力提高的機(jī)制，在原核生物中就已經(jīng)發(fā)展出來(lái)了。原核生物基本上只由一個(gè)細(xì)胞組成，結(jié)構(gòu)也相對(duì)簡(jiǎn)單，活性氧傳遞的信息，主要是增加抗氧化酶的生產(chǎn)。

真核生物的結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比原核生物復(fù)雜，不僅很多真核生物是多細(xì)胞的，而且細(xì)胞的結(jié)構(gòu)也復(fù)雜得多。為了將活性氧的信息轉(zhuǎn)化為更廣泛的對(duì)身體有利的效果，即除了增加抗氧化酶的生產(chǎn)外，還會(huì)增加線(xiàn)粒體的數(shù)量，動(dòng)員脂肪組織中的脂肪酸，提高細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，使更多的葡萄糖從血流進(jìn)入細(xì)胞等。接收信息的分子也就位于更加“上游” 的位置，以便調(diào)節(jié)更多基因的表達(dá)。MAPK、AMPK、NFκB 等就是能調(diào)控大量基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，它們的活化是通過(guò)更上游的蛋白實(shí)現(xiàn)的。3.11 體育鍛煉過(guò)程中使用活性氧傳遞信息是毒物雙劑量效應(yīng)理論的另一個(gè)經(jīng)典例子 不僅是活性氧，其他對(duì)身體有害的物質(zhì)也被生物用于傳遞對(duì)身體有益的信息。在這方面，硫化氫是一個(gè)很好的例子。硫化氫是劇毒的氣體，萬(wàn)分之五的濃度就會(huì)使人呼吸困難，萬(wàn)分之八的濃度就能致命。而且它非常臭，像臭雞蛋的氣味。但硫化氫對(duì)身體卻有“好處”。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物（例如小鼠、牛、和人）的血管就能生產(chǎn)硫化氫。用小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，血管中產(chǎn)生的硫化氫與一氧化氮一樣，可使血管松弛擴(kuò)張，降低血壓?！扒贸毙∈篌w內(nèi)生產(chǎn)硫化氫的酶（“胱硫醚γ 裂解酶”，cystathionineγlyase，簡(jiǎn)稱(chēng)CSE），小鼠就會(huì)患高血壓。給這些小鼠注射含有硫化氫的液體，小鼠的血壓就下降。硫化氫還可保護(hù)處于缺血狀態(tài)的細(xì)胞，延長(zhǎng)這些細(xì)胞的生命。

有趣的是，讓線(xiàn)蟲(chóng)在低濃度的硫化氫中生活，它們的壽命可延長(zhǎng)70%左右。這說(shuō)明連低等動(dòng)物都有利用“硫化氫”為自己服務(wù)的能力。

這種“正面利用”硫化氫的能力，約在5.5 億年前就開(kāi)始形成。那時(shí)由于地球上大規(guī)模的火山爆發(fā)，釋放大量的二氧化碳，導(dǎo)致大氣中氧濃度下降，使進(jìn)行“有氧呼吸”的生物大量死亡。與此同時(shí)，不需要氧的生物，例如綠色硫細(xì)菌（green sulfur bacteria），卻大量繁殖，產(chǎn)生硫化氫，導(dǎo)致“二疊紀(jì)”的物種大滅絕。據(jù)估計(jì)，大約95%的海洋生物和70%的陸地生物因此滅絕。

雖然硫化氫對(duì)生物是災(zāi)難，但是存活下來(lái)的生物卻發(fā)展出了“正面利用”硫化氫的能力，包括上文提及的舒張血管、降低血壓。除了硫化氫，人體還利用另一種毒性氣體——一氧化碳（煤氣中毒的元兇）以松弛血管。它由降解血紅素的酶（血紅素氧合酶，Heme oxygenase 1，簡(jiǎn)稱(chēng)HO-1）所產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用。

活性氧、硫化氫、一氧化碳及上文提及的電離輻射都是對(duì)人體有害的，在高濃度和高劑量時(shí)會(huì)對(duì)身體造成傷害，甚至死亡。但是在低濃度和低劑量時(shí)，卻對(duì)健康有促進(jìn)作用，甚至延長(zhǎng)生物的壽命。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的根本原因是生物具有修復(fù)和適應(yīng)傷害性刺激的強(qiáng)大能力。低強(qiáng)度的傷害性刺激（小沖擊）不僅不會(huì)對(duì)身體造成傷害，還可全面增強(qiáng)身體的抵抗能力，因此，對(duì)其他傷害性因素也有更強(qiáng)的抵御能力。

就連植物也有這樣的能力。例如，人們發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)亞利桑那州的“生物圈”（biosphere，與外界隔絕的自我維持的系統(tǒng)）中，樹(shù)木生長(zhǎng)良好，但是長(zhǎng)到一定程度樹(shù)枝就會(huì)因?yàn)樽陨淼闹亓慷鴶嗔选Ｒ婚_(kāi)始人們對(duì)這種現(xiàn)象感到困惑：這些樹(shù)并不缺乏任何資源條件，而且有些條件比野外還好。后來(lái)才發(fā)現(xiàn)，樹(shù)枝斷裂是因?yàn)樯锶χ袥](méi)有風(fēng)，樹(shù)枝在生長(zhǎng)過(guò)程中沒(méi)有受到風(fēng)所帶來(lái)的機(jī)械力的刺激，因此強(qiáng)度不足。是風(fēng)力造成的枝干變形（也是一種傷害性刺激）給了樹(shù)木信號(hào)，使樹(shù)枝以后能抵御更強(qiáng)的風(fēng)。風(fēng)也相當(dāng)于是植物被動(dòng)的“體育鍛煉”。3.12 人們還需要服用“抗氧化劑”嗎？簡(jiǎn)單的回答是，如果你的飲食是均衡的，不需要。

科學(xué)研究的結(jié)果已經(jīng)表明，生理濃度的活性氧，甚至是劇烈活動(dòng)所產(chǎn)生的活性氧，對(duì)身體不僅沒(méi)有壞處，還能增進(jìn)身體健康，延長(zhǎng)壽命。這是因?yàn)樯頋舛鹊幕钚匝鯙樯眢w的信號(hào)系統(tǒng)所必須，大量服用“抗氧化劑”，例如，維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素以人為壓低體內(nèi)活性氧的數(shù)量，不僅不能提高體育鍛煉的成績(jī)和加速鍛煉后身體的恢復(fù)，還會(huì)抵消體育鍛煉的效果。

體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生是分區(qū)的，主要在線(xiàn)粒體中形成，而且有酶系統(tǒng)調(diào)節(jié)和控制這些活性氧的數(shù)量，還將“留下”的活性氧當(dāng)作信號(hào)分子，作為整個(gè)身體防御系統(tǒng)工作必不可少的部分。在何處留、留多少，都有精密的控制。而外來(lái)的“抗氧化劑”，例如，維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素，卻不分地點(diǎn)、不加區(qū)別，對(duì)所有的活性氧一概加以消滅，就會(huì)影響作為信息分子的、必要的活性氧分子，反而干擾了活性氧對(duì)身體的有益作用。

即使不是為了對(duì)付體育鍛煉產(chǎn)生的活性氧，人們的日常生活也不需要另外補(bǔ)充“抗氧化劑”。例如，在2007年，丹麥哥本哈根大學(xué)的科學(xué)家評(píng)估了68 個(gè)對(duì)“抗氧化劑”的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，他們從中挑選了質(zhì)量最高的21 個(gè)實(shí)驗(yàn)，涉及164 439 個(gè)健康人，以及46 個(gè)實(shí)驗(yàn)，涉及68 111 個(gè)病人（胃腸病、心血管病、眼病、皮膚病、類(lèi)風(fēng)濕、腎病、內(nèi)分泌病等）。對(duì)這些報(bào)告的綜合分析表明，維生素（A、C、E）和β-胡蘿卜素并沒(méi)有延長(zhǎng)壽命的效果。相反，一些維生素還會(huì)增加死亡率（約5%）。其中維生素A、維生素E、β-胡蘿卜素和死亡率的增加有關(guān)。

2009年，美國(guó)科學(xué)家綜合調(diào)查了161 808 位更年期后的婦女服用多種維生素片對(duì)癌癥和心血管病的影響。8年的跟蹤調(diào)查結(jié)果表明，多種維生素片對(duì)乳腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、肺癌和卵巢癌的發(fā)病率并沒(méi)有降低的作用，對(duì)心血管疾病例如心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)病率也沒(méi)有改善作用。

當(dāng)然這并非說(shuō)明，維生素對(duì)人體的健康不重要。維生素的發(fā)現(xiàn)是以生命為代價(jià)的。例如，在西方的航海探險(xiǎn)時(shí)期（大約從公元1500年至1800年），因?yàn)殚L(zhǎng)期海上航行、食物單調(diào)造成的維生素C 缺乏，大約造成200 萬(wàn)以上的海員喪生。由于老鼠能合成維生素C，船上如果誰(shuí)抓到一只老鼠，別人甚至愿意用黃金交換。但是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的現(xiàn)代社會(huì)，只要飲食均衡、不挑食，這些維生素都可從飲食中得到，并不會(huì)缺乏。生活忙碌、飲食比較單一的人，偶爾服用多維生素片也是可以的，以補(bǔ)足某些維生素?cái)z入量的不足，但是不必每天大量服用“抗氧化劑”。

也許有人要問(wèn)，蔬菜、水果不是對(duì)健康有益嗎？不是說(shuō)蔬菜、水果對(duì)人健康的好處是因?yàn)槠涓缓翱寡趸镔|(zhì)”嗎？如果人們不用每天服“抗氧化劑”，還用多吃蔬菜、水果嗎？

答案是肯定的。蔬菜、水果對(duì)健康的益處是多重的。除了提供蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物及各種無(wú)機(jī)鹽，蔬菜和水果也是“均衡飲食”的必要組成部分，其中的纖維素可促進(jìn)腸胃運(yùn)動(dòng)，一些寡糖可促進(jìn)有益腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)等。特別是一些蔬菜、水果還含有對(duì)健康有益的特殊物質(zhì)，例如“白藜蘆醇（resveratrol）”。

白藜蘆醇是存在于紅酒（實(shí)為釀紅酒的葡萄）、藍(lán)莓和花生中的一種化合物，能延長(zhǎng)酵母、線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅的壽命，對(duì)人的健康也有諸多好處，對(duì)白藜蘆醇的研究文獻(xiàn)已經(jīng)超過(guò)1 萬(wàn)篇。在宣傳白藜蘆醇的廣告中，白藜蘆醇的健康效應(yīng)被說(shuō)成是它的“抗氧化”功能。如果是這樣，“標(biāo)準(zhǔn)”的抗氧化物質(zhì)例如維生素C 和維生素E 為什么沒(méi)有這樣的效果？實(shí)際上，白藜蘆醇對(duì)動(dòng)物的益處，并不是它的“抗氧化作用”，而是它能活化“延壽蛋白”SIRT1，因而能在不限食的情況下模擬限食延長(zhǎng)壽命的效果。

白藜蘆醇是植物對(duì)抗壓力的一種物質(zhì)，很可能在植物中也起到信息分子的作用。植物也有類(lèi)似SIRT1 的蛋白，對(duì)受到的各種逆境作出反應(yīng)，所以白藜蘆醇對(duì)人體健康的作用，在機(jī)制上和植物的防御反應(yīng)可能有共同之處。蔬菜、水果中很可能還有其他能在人體內(nèi)起到信息分子作用的物質(zhì)。中草藥的治病作用，也很可能是利用了其中的一些信息物質(zhì)。這些物質(zhì)，就像活性氧一樣，可刺激體內(nèi)的防御和修復(fù)系統(tǒng)，達(dá)到治病強(qiáng)身的目的?，F(xiàn)在人們對(duì)蔬菜、水果的有益作用及中草藥治病原理的研究還太少，相信隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，人們會(huì)對(duì)食物中的許多物質(zhì)對(duì)健康的影響機(jī)制有更多的了解。

電離輻射和活性氧的例子具體說(shuō)明，低劑量的毒物不僅對(duì)身體無(wú)害，而且對(duì)身體健康有促進(jìn)作用，是對(duì)毒物的雙劑量效應(yīng)理論的有力證明。地球上的生命是奇妙的，也是頑強(qiáng)的，包括將有害因素為己所用、促進(jìn)健康的能力。這正是小沖擊理論的根據(jù)。

（完）