膝骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀及治療方法的研究進展*

劉朝暉 馬劍雄 張順 馬信龍**

（1.天津市天津醫(yī)院骨科研究所，天津 300050；2.天津醫(yī)科大學，天津 300070）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種多病因的，累及全關(guān)節(jié)的慢性致殘性疾病，伴有關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、滑膜、關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)周圍肌肉結(jié)構(gòu)的病變。其病理改變不是單純被動的退行性或磨損性病變，而是關(guān)節(jié)組織破壞與修復(fù)失衡引起的主動動態(tài)改變。年齡、體重、性別、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及職業(yè)均是KOA 的危險因素。按照病因可將KOA 分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性，原發(fā)性致病機制復(fù)雜，涉及機械應(yīng)力、炎癥、代謝、免疫和遺傳等諸多因素，繼發(fā)性多由創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天發(fā)育不良或醫(yī)源性損傷引起。臨床上，膝關(guān)節(jié)是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）最常累及的部位，其次是手和髖關(guān)節(jié)[1]。隨著人類壽命的延長，肥胖人群比例的上升，關(guān)節(jié)創(chuàng)傷發(fā)生率的增加，KOA 導致的個人和社會負擔的經(jīng)濟成本顯著增加。目前藥物治療以對癥抗炎止痛，延緩病情進展為主，屬于姑息治療范疇，尚無終止甚至逆轉(zhuǎn)全關(guān)節(jié)病變的藥物上市。隨著疾病進展，大多數(shù)患者需要接受終末期的手術(shù)治療。隨著對致病機制研究的逐漸深入，KOA的定義、危險因素及病理生理過程還在不斷完善和發(fā)展，如何科學合理的治療KOA 仍然是個極具挑戰(zhàn)性的臨床問題。近些年來，通過干預(yù)疾病的病理過程，達到改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減輕或消除遠期不良結(jié)局的一類藥物-骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥（diseasemodifying osteoarthritis drugs,DMOAD）正在走入人們的視野，但是仍處于臨床試驗階段。本文主要綜述了KOA的流行病學特點、診斷方法、治療手段及最新的研究進展。

1 流行病學

目前全球約有2.5億人罹患OA，60歲以后，大約9.6%的男性和18.0%的女性會患有OA。北美、西歐、日本、澳大利亞及新西蘭等發(fā)達國家，80歲以上老年男性KOA 的患病率約為22.0%，老年女性約為30.3%；西太平洋地區(qū)，80 歲以上老年男性KOA 的患病率約為13.0%，老年女性約為20.5%；且45 歲后，KOA 的患病率明顯上升[2]。KOA 導致的疼痛和失能給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，在發(fā)達國家，其直接成本和間接成本約占國民生產(chǎn)總值的1.0%～2.5%[3]。在我國，60 歲以上的老年人中，X 線平片中有骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的約占50%，其中30%～50%有臨床癥狀[4]。除了老齡化，創(chuàng)傷和肥胖導致的KOA在年輕人群中的發(fā)病率也逐漸升高[5]。預(yù)計到2020 年，OA將成為第四大致殘疾病[6]。

2 診斷標準

目前KOA 的早期診斷仍缺乏可靠的“金標準”，以患者的癥狀、體征及影像學檢查為主要依據(jù)，尚無特異性實驗室檢查。

2.1 癥狀

早期KOA 主要表現(xiàn)為間斷性疼痛，以關(guān)節(jié)間隙疼痛為主，活動后加重，休息后緩解。疼痛常與天氣變化相關(guān)，寒冷潮濕可加重疼痛。隨著病情的進展，會出現(xiàn)靜息痛，甚至夜間痛。晨起時出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動受限，俗稱晨僵，持續(xù)時間一般小于30 min[7]。

2.2 體征

查體時可有關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，壓痛點多位于關(guān)節(jié)囊及側(cè)副韌帶的附著處，活動關(guān)節(jié)時，由于關(guān)節(jié)軟骨破壞，可聞及（觸及）骨摩擦音（感）。晚期可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)畸形。

2.3 影像學檢查

X線是首選的影像學檢查，也是臨床診斷的最主要的依據(jù)之一。膝關(guān)節(jié)疼痛長達1～2 個月時，應(yīng)及時就醫(yī)，首選檢查為膝關(guān)節(jié)X 線[8]。早期X 線常為陰性，偶見髕骨上下緣小骨刺增生，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，軟骨下骨化或囊性變甚至關(guān)節(jié)畸形等。中華醫(yī)學會骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）總結(jié)了OA的三大典型X線表現(xiàn)：受累關(guān)節(jié)非對稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成[7]。

目前，CT與MRI多用于鑒別診斷，由于MRI有一定的早期診斷價值，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變薄、關(guān)節(jié)積液、骨髓水腫等病理改變，多應(yīng)用于KOA 的臨床研究。

2.4 實驗室檢查

KOA 并沒有較為特異的實驗室檢查指標，常規(guī)的實驗室檢查，如C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、類風濕因子及關(guān)節(jié)液檢測等，主要是用于與類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強直性脊柱炎等風濕免疫疾病相鑒別診斷。

3 治療方法

3.1 生活方式

體重管理和運動療法對KOA 的控制有積極作用。體重降低5%～10%可明顯改善膝部疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能[8]。體重指數(shù)（body mass index,BMI）每增加3.4 kg/m2，患OA 的風險可增加1 倍。肥胖可通過誘導促炎介質(zhì)（細胞因子、C 反應(yīng)蛋白及補體等）的釋放，增加OA的風險[9]。

適當?shù)年P(guān)節(jié)負荷有利于維持關(guān)節(jié)軟骨的體積。一項納入了54篇隨機對照試驗的Cochrane系統(tǒng)回顧顯示，運動療法對KOA 癥狀的改善至少能維持2～6個月，療效的丟失可能與受試者難以全程規(guī)范的堅持運動處方有關(guān)[10]。

3.2 非手術(shù)治療

3.2.1 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）：NSAIDs 通過抑制環(huán)氧化酶，減少炎性介質(zhì)前列腺素的合成，起到抗炎作用，是OA 的一線用藥[11]。一項納入了58451 例患者的網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果顯示，對于OA患者，最有效的NSAIDs 是雙氯芬酸鈉，其最佳劑量為150 mg/d；單獨口服傳統(tǒng)藥物對乙酰氨基酚療效并不顯著[12]。為了控制口服NSAIDs的副作用，尤其是胃腸道和心血管不良事件，建議使用選擇性抑制COX-2 的NSAIDs 及胃黏膜保護劑，且在治療允許的范圍內(nèi)應(yīng)盡量縮短使用時間。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素主要適用于NSAIDs低應(yīng)答的患者，有強大的免疫調(diào)節(jié)能力，但其有效性仍存在爭議，需要高質(zhì)量的臨床試驗進一步驗證。1950 年，人類首次使用糖皮質(zhì)激素治療OA，并取得良好的療效[13]。2012 年，美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）的治療指南建議對于NSAIDs 療效不佳的KOA 患者使用關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素治療[14]。然而2015年一項納入了1767例患者的Cochrane數(shù)據(jù)分析顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素1～6周療效并不顯著[15]。2016 年一項基于單個病例資料（individual patient data，IPD）的meta 分析顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的療效重癥患者優(yōu)于輕癥患者[16]。

3.2.3 抗抑郁藥：度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，有抗抑郁、中樞疼痛抑制和抗焦慮作用。OA的疼痛機制復(fù)雜，分為創(chuàng)傷性疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛。一項薈萃分析顯示，神經(jīng)性疼痛在OA 中的發(fā)生率為23%[17]。NSAIDs 不能緩解神經(jīng)性疼痛，而度洛西汀可通過降低神經(jīng)的中樞敏化作用，有效緩解神經(jīng)性疼痛[18]。相關(guān)隨機對照試驗也證實，度洛西汀能通過靶向中樞神經(jīng)通路，兼具改善抑郁和緩解疼痛的雙重效果，有助于探索OA患者“疼痛-抑郁-功能障礙”的生物心理致病模式[19]。

3.2.4 阿片類藥物：曲馬多是一種非典型阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時有阿片類藥物、腎上腺素和5-羥色胺的作用，能調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)元的興奮性，緩解多種類型的疼痛[20]。由于其作用靶點多，成癮性低，近年來曲馬多被廣泛的應(yīng)用于各種疼痛的管理，包括OA[21]。統(tǒng)計顯示，在英國使用曲馬多治療KOA 的比例，從2000年的3.4%上升至2015年的9.8%[22]。相比于NSAIDs，曲馬多的副作用更少，有較低的胃腸道出血及腎損害風險[23]。雖然曲馬多的使用日益增加，但對于OA患者，曲馬多的疼痛緩解效果并不顯著[24]。

3.2.5 抑制軟骨降解類藥物：氨基葡萄糖、軟骨素和透明質(zhì)酸均屬于糖胺聚糖類物質(zhì)。體外實驗中，氨基葡萄糖和軟骨素均顯示良好的抗炎抗分解效果，然而在臨床試驗中，與安慰劑相比卻沒有顯著的療效[25]。透明質(zhì)酸是一種存在于滑膜液的糖胺聚糖，起潤滑關(guān)節(jié)的作用，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)在OA患者關(guān)節(jié)囊中透明質(zhì)酸的水平降低。然而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸效果一般[26]。

關(guān)節(jié)軟骨是無血管組織，藥物劑型可能是影響藥物吸收的關(guān)鍵，藥物分子的大小、形狀及帶電情況都會顯著影響藥物的局部吸收，通過分子改性，提高軟骨周圍藥物濃度，促進藥物的吸收是未來藥物研發(fā)的方向之一[27]。

3.3 手術(shù)治療

手術(shù)方式的選擇主要取決于患者的年齡、病情、累及關(guān)節(jié)間室情況、生活及工作需求。建議保守治療6個月效果不佳，且嚴重影響正常生活的晚期膝骨關(guān)炎患者接受手術(shù)治療。目前的手術(shù)方式主要有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、截骨術(shù)及關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)，然而在術(shù)后長期療效方面仍存在爭議。

4 研究進展

4.1 軟骨修復(fù)再生

4.1.1 富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）：PRP是通過差速離心法將不同密度的血液成分物理分離，獲取的血小板濃度高于基線的自體成分血。血小板富含多種生物因子，包括多種生長因子、細胞因子、趨化因子、凝血因子、黏附蛋白及整合素等成分。血小板活化后可釋放大量抗炎因子，包括白介素-1受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅰ和Ⅱ、IL-4、IL-10、IL-13及干擾素γ[28]。PRP中的纖維蛋白原激活后形成纖維蛋白基質(zhì)，可填補軟骨損傷創(chuàng)面，起到生物支架的作用，有利于細胞及各種因子的黏附、遷移[28]。PRP 成分復(fù)雜，很難確定所有成分的作用，并且有些成分（如基質(zhì)金屬蛋白酶類）甚至能加速病情進展[29]。PRP的制備方法、產(chǎn)物成分及比例的不統(tǒng)一，以及缺乏高質(zhì)量隨機對照試驗是限制其應(yīng)用的主要原因[30]。目前PRP 治療KOA 還未獲得FDA批準，只能以超藥品說明書用藥（off label use）的方式在醫(yī)療機構(gòu)使用[31]。

4.1.2 SM04690：SM04690是一種新型Wnt信號通路小分子抑制劑，目前研究發(fā)現(xiàn)OA病理過程中經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt 信號通路被過度激活，OA 的發(fā)病機制可能是Wnt信號通路與其他多種信號通路，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β及低氧誘導因子等信號通路交互作用的結(jié)果[32]。關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)是依靠滑膜及軟骨下骨中的間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell,MSCs）適當比例的三系分化來維持的，KOA患者的滑膜中MSCs 含量豐富，提示疾病可能并不是缺乏MSCs，而是與MSCs 的異常分化有關(guān)[33]。關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力的增加能激活Wnt 信號通路，釋放蛋白酶（尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶），促進軟骨基質(zhì)向骨基質(zhì)轉(zhuǎn)化[34]。關(guān)于SM04690的Ⅰ期臨床試驗顯示，SM04690在緩解疼痛和改善功能方面有積極的趨勢，顯示出了良好的安全性與耐受性[35]。

4.1.3 Sprifermin：Sprifermin是重組人纖維生長因子18（recombinant human fibroblast growth factor 18，F(xiàn)GF-18），與成纖維生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）特異性結(jié)合，促進軟骨增殖和軟骨基質(zhì)合成[36]，并且有維持軟骨細胞形態(tài)，維持細胞外基質(zhì)膠原水平及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶合成的作用[37]。2016 年，Dahlberg 等[38]進行了首個關(guān)于Sprifermin治療晚期KOA的雙盲隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組并沒有顯著改善病情進展，同時也未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。另一項Sprifermin 的Ⅱ期臨床試驗顯示，試驗組關(guān)節(jié)軟骨明顯厚于安慰劑組，且呈劑量相關(guān)的特點[39]。目前需要更大樣本的長期臨床試驗來檢驗其安全性與有效性。

4.2 軟骨下骨重建

軟骨下骨和關(guān)節(jié)軟骨在KOA的發(fā)生發(fā)展中存在潛在的相互作用，軟骨下骨吸收會促進軟骨退變，恢復(fù)骨形成與骨吸收的平衡，促進骨重建可能會成為治療KOA的新靶點[40]。

4.2.1 雷尼酸鍶（strontium ranelate，SrR）：SrR 是一種骨吸收抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。細胞外基質(zhì)降解是OA 的重要病理過程，然而SrR有促進蛋白多糖合成，改善細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的生理功能[41]。Pelletier 等[42]首次在動物實驗中發(fā)現(xiàn)SrR可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1、3、13，組織蛋白酶K及白介素-1β的表達，減緩模型動物的OA進展。Yu等[43]對KOA模型大鼠進行SrR灌胃干預(yù)，采用甲苯胺藍染色、免疫組化檢測SOX9、納米壓痕實驗及MircoCT 等方法發(fā)現(xiàn)SrR 組的軟骨細胞及軟骨基質(zhì)丟失明顯降低，且軟骨下骨的骨微結(jié)構(gòu)、膠原與礦物質(zhì)的比例明顯優(yōu)于對照組。Rodrigues 等[44]在造模前預(yù)防性的給予實驗大鼠SrR，與造模后給藥及安慰劑組對比，對動物進行負重實驗、疼痛量化檢測、炎癥因子檢測及組織形態(tài)學檢測，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥能顯著緩解KOA癥狀，減輕組織破壞。一項基于MRI評估SrR對于OA療效的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，2 g/d的劑量對于減緩KOA病變效果顯著[45]。

4.2.2 特立帕肽（Teriparatide）：特立帕肽即重組人甲狀旁腺素（human parathyroid，hPTH），是第一種促合成代謝類抗骨質(zhì)疏松藥物。生理狀態(tài)下軟骨細胞持續(xù)分泌各型膠原，低聚蛋白及少量PTH相關(guān)肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP），不發(fā)生成骨分化及基質(zhì)礦化。PTHrP是PTH受體1的配體，可促進軟骨細胞增殖，分泌軟骨基質(zhì)，抑制分化[46]。PTHR1通過調(diào)節(jié)SOX9和RUNX2等轉(zhuǎn)錄因子抑制軟骨細胞分化和軟骨基質(zhì)礦化，是調(diào)節(jié)軟骨分化和軟骨內(nèi)成骨的重要信號通路[47,48]。作為一種修復(fù)反應(yīng)，KOA 患者及模型動物體內(nèi)的PTHR1 表達上升，增強了與PTHrP的應(yīng)答反應(yīng)，減緩軟骨退變，PTHR1也是外源性特立帕肽潛在的作用靶點[49]。目前關(guān)于特立帕肽治療KOA的Ⅱ期臨床試驗預(yù)計到2021年結(jié)束。

4.2.3 TPX-100：TPX-100 是一種從細胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein,MEPE）中提取的新型23肽成分，MEPE主要由骨細胞和成牙質(zhì)細胞分泌，有抑制礦化的作用[50]。在治療髕骨骨關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗中，TPX-100組較安慰劑組可明顯緩解KOOS和WOMAC評分，定量MRI結(jié)果沒有明顯差異，其安全性和有效性需要在更多大樣本長期隨訪的臨床試驗中觀察[51]。

4.3.生物治療

TissueGene-C（TG-C）是一種新型KOA的治療方案，通過腺病毒對GP2-293細胞基因編輯，使其高表達轉(zhuǎn)化生長因子β1，并且輻射處理GP2-293細胞，使其喪失增殖能力，然后將同種異體軟骨細胞和GP2-293細胞按一定比例混合注射到病變關(guān)節(jié)間隙，達到治療作用[52]。TGF-β1 有促進關(guān)節(jié)軟骨的生長，分泌蛋白多糖，抗炎和免疫抑制的功能[53]。多項臨床試驗發(fā)現(xiàn)TG-C能有效的緩解癥狀，但是對于是否能終止或逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展，仍需進一步研究[54]。

4.4 單克隆抗體

4.4.1 魯吉珠單抗（Lutikizumab，ABT-981）：魯吉珠單抗是一種能特異性中和IL-1α和IL-β的雙可變域免疫球蛋白（dual variable domain immunoglobulin，DVDIgTM）。IL-1α和IL-β在KOA的病理過程中起到重要作用，IL-1經(jīng)由caspase-1途徑激活，IL-1α和IL-β引起局部血管擴張，趨化單核細胞及中性粒細胞富集，并引起痛覺過敏[55]。該藥經(jīng)皮下注射2～9 d 可達到最高血藥濃度，平均半衰期是10～14 d，絕對生物利用度為46%[56]。然而臨床試驗發(fā)現(xiàn)該藥在改善膝關(guān)節(jié)間隙及關(guān)節(jié)軟骨厚度上，與安慰劑組相比沒有顯著差異，在手關(guān)節(jié)炎的臨床試驗中也出現(xiàn)了類似的陰性結(jié)果，其有效性需要進一步研究[57]。

4.4.2 他尼珠單抗（Tanezumab）：他尼珠單抗是針對神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）的人源化IgG2單克隆抗體，NGF 是一種參與痛覺信號傳導及痛覺感受器基因表達的神經(jīng)營養(yǎng)因子。他尼珠單抗能特異性阻斷神經(jīng)生長因子與其受體TrkA和p75的相互作用，有效緩解OA 導致的關(guān)節(jié)痛[58]。然而在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，他尼珠單抗也有導致快速進展型OA及增加患者關(guān)節(jié)置換率的風險[59]。

5 總結(jié)與展望

KOA 是老年患者致殘和疼痛的主要原因之一，它不僅影響人的生理功能，降低生活質(zhì)量，也嚴重影響人的社會功能。傳統(tǒng)治療理念是緩解疼痛，延緩進展及恢復(fù)功能；現(xiàn)在充分對患者實施社會-心理支持，促進患者社會功能的恢復(fù)也顯得尤為重要。

個體化治療是未來醫(yī)學發(fā)展的趨勢，治療方法的選擇應(yīng)綜合考慮患者的年齡、臨床表現(xiàn)及個人的治療期望等因素，堅持“精準保膝”的治療目標，遵循“預(yù)防為主”的治療原則，實施規(guī)范化和標準化的治療方法，為患者量身定做最佳的治療策略，使患者的臨床療效實現(xiàn)最大化。近年來以研發(fā)為目標，以促進軟骨修復(fù)再生、抑制軟骨分解、促進軟骨基質(zhì)分泌及特異性抑制炎癥通路等為靶點研發(fā)了一系列藥物，體外實驗和動物實驗結(jié)果喜人，但是大多仍處在臨床試驗階段。目前DMOAD 類藥物仍處于探索階段，其機理尚未完全清楚，臨床應(yīng)用尚不成熟。隨著基礎(chǔ)研究的深入，相信未來會出現(xiàn)更多直接干預(yù)各種致病生物因子的靶向藥物，通過“主動進攻”，而不是“被動防守”，真正的實現(xiàn)KOA的可防可控，甚至是可治愈。