益生菌在口腔疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

溫鵬霞 趙 彬

齲病、牙周病等口腔疾病是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重影響人民身體健康的問題之一，發(fā)病率居高不下。口腔菌群以錯(cuò)綜復(fù)雜的共棲方式保持著各群落間的相對(duì)平衡，這種平衡維持著人體口腔的健康狀態(tài)。一旦由于外在因素或者機(jī)體內(nèi)部因素打破該平衡，口腔內(nèi)各菌群失調(diào)，就會(huì)影響口腔健康，甚至?xí)T發(fā)各種口腔疾病，如齲齒、牙周病和口臭等。

益生菌在防治多種疾病中都發(fā)揮了重要的作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)益生菌在口腔健康中也扮演著重要的角色。

1.益生菌概述

“益生菌(probiotic)”一詞源于希臘語，譯為“為了生命(for life)”，2001 年世界衛(wèi)生組織將其定義為“活的微生物，適當(dāng)補(bǔ)充時(shí)有利于宿主身體健康”[1]。益生菌種類繁多，作用于人體的主要包括專性厭氧的雙歧桿菌屬、厭氧的乳桿菌屬、兼性厭氧球菌屬三類[2]。目前廣為應(yīng)用的益生菌產(chǎn)品包括含有益生菌的牛奶制品、口服片劑、膠囊、含有益生菌的牙膏及漱口劑等。

關(guān)于益生菌影響口腔健康的作用機(jī)制，主要有以下幾種觀點(diǎn)：益生菌能夠分泌多種抗菌物質(zhì)(有機(jī)酸、過氧化氫和細(xì)菌素等)，從而抑制致病菌的生長；益生菌與致病菌競爭結(jié)合位點(diǎn)，在牙齒表面定植，從而減少了致病菌的定植；益生菌通過調(diào)整pH 值和氧化-還原反應(yīng)電位，改變微生態(tài)環(huán)境，使之維持平衡；益生菌通過刺激非特異性的免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)體液免疫與細(xì)胞免疫減少炎癥反應(yīng)來發(fā)揮其益生作用[3]。

2.益生菌及其產(chǎn)品對(duì)口腔健康的影響研究

2.1 齲病 目前，預(yù)防齲病比較常見的方法有使用氟化物制品、刷牙、窩溝封閉及使用抗生素。齲病治療方法分有非手術(shù)治療和充填治療，非手術(shù)治療通過牙體組織再礦化(如氟化物治療)或者阻斷牙體組織脫礦進(jìn)展(如樹脂滲透治療)達(dá)到治療目的；充填治療是在去除齲洞腐質(zhì)的基礎(chǔ)上，使用各種材料進(jìn)行齲洞充填。然而，使用氟化物、抗生素等均有副作用；非手術(shù)治療僅適用于釉質(zhì)早期齲、靜止齲或即將替換的牙；充填治療往往去腐不凈、有細(xì)菌殘留，這時(shí)即使經(jīng)過樹脂充填，細(xì)菌仍能存活，若同時(shí)有微滲漏的存在則更甚。去腐不徹底造成的細(xì)菌殘留是引起繼發(fā)齲的原因之一[4]。

大量的研究表明攝入益生菌可觀察到其降低齲病發(fā)生率的作用。Onnida Wattanarat[5]等學(xué)者通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)食用含有兩種益生菌菌株(鼠李糖乳桿菌GG ATCC 53103 和鼠李糖乳桿菌LC 705)的奶酪可減少年輕人口腔中致齲菌(變形鏈球菌和唾液酵母菌)的數(shù)量。同樣，用添加益生菌乳酸菌的牛奶和標(biāo)準(zhǔn)牛奶對(duì)學(xué)齡前兒童進(jìn)行了一項(xiàng)三盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，在干預(yù)10月后，結(jié)果顯示益生菌組患齲率為54.4%，對(duì)照組為65.8%。對(duì)照組新發(fā)齲損病變的比例(24.3%)明顯高于益生菌組(9.7%)，表明定期長期攝入添加益生菌的牛奶可以減小高齲學(xué)齡前兒童的齲齒發(fā)生率[6]。

益生菌的防齲效果與菌種有關(guān)。嗜酸乳桿菌La-5 對(duì)變形鏈球菌生長的抑制作用明顯高于其他益生菌，而干酪乳桿菌LC-11 對(duì)變形鏈球菌生物膜形成的抑制作用與其他菌株相似，但益生菌在生物膜中的保留率最高[7]。益生菌的防齲效果還可能與服用時(shí)間有關(guān)，定期攝入鼠李糖桿和雙歧桿菌可以降低學(xué)齡前兒童的齲齒風(fēng)險(xiǎn)并防止齲齒發(fā)展[8]；而在嬰兒時(shí)期提供副乳桿菌F19 和乳酸菌BB-12益生菌，則對(duì)齲病的發(fā)生似乎沒有影響[9]。

值得注意的是，也有研究顯示益生菌對(duì)致齲菌并無抑制作用，有些益生菌甚至可能加速齲病的進(jìn)程。在兩項(xiàng)研究中報(bào)告發(fā)現(xiàn)，對(duì)含有雙歧桿菌和乳桿菌屬益生菌菌株的含片或鼠李糖乳桿菌和曲線菌候選菌株進(jìn)行干預(yù)后沒有發(fā)現(xiàn)任何影響[10-11]。Schwendicke[12]等發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌會(huì)使牙齒脫礦，加速齲病發(fā)展進(jìn)程。

2.2 牙周病 目前牙周病的常用治療方法有基礎(chǔ)治療、藥物治療?；A(chǔ)治療通過手工刮治和超聲潔治將口腔內(nèi)的菌斑和牙石去除，從而消除機(jī)械因素與微生物對(duì)牙齦的刺激，主要方法包括齦上潔治術(shù)、齦下刮治術(shù)及根面平整術(shù)。但在潔治和刮治過程中，常有器械達(dá)不到的地方，影響治療效果。雖然多數(shù)藥物治療對(duì)牙周病都能獲得一定的防治效果，但其具有很大的副作用及藥物毒性。新技術(shù)(激光、光動(dòng)力、高壓氧)設(shè)備的成本極高，達(dá)不到臨床大范圍推廣應(yīng)用。

益生菌作為一種臨床牙周病治療的輔助手段，具有提供雙重好處的潛力。首先，通過競爭性抑制牙周病病原體來對(duì)抗菌群失調(diào)，從而降低口腔微生物群的整體免疫原性。第二，調(diào)節(jié)疾病相關(guān)免疫/炎癥途徑，減少牙周炎的破壞性炎癥，使機(jī)體長期維持免疫穩(wěn)態(tài)。

將益生菌作為臨床牙周治療的輔助手段，與單獨(dú)進(jìn)行臨床治療相比，患者的臨床狀況有了更顯著的改善[13]。目前有關(guān)益生菌對(duì)牙周疾病影響的研究主要使用乳桿菌屬的微生物。2015 年1月～2017年1月陜西省漢中市中心醫(yī)院66 例慢性牙周炎伴口臭患者接受了益生菌含片、基礎(chǔ)牙周治療，結(jié)果表明，牙菌斑指數(shù)(PLI)、牙周探診深度(PPD)、牙齦出血指數(shù)(BI)水平均顯著降低[14]。呂敏敏等[15]使用益生菌作為慢性牙周炎的潔治和根面平整治療輔助治療的研究中，發(fā)現(xiàn)益生菌制劑輔助治療不同程度的慢性牙周炎療效顯著，并可有效改善患者齦溝液炎癥相關(guān)因子的水平。但是一些研究結(jié)果并不支持這種益生效應(yīng)[16-17]。同時(shí)也研究了其他潛在的益生菌。在一項(xiàng)體外研究中，Jasberg 等[18]證明雙歧桿菌可以強(qiáng)烈附著在齦下生物膜上，并顯著減少牙齦卟啉單胞菌的數(shù)量。

先前的研究揭示了益生菌在控制牙周炎方面的潛在用途，但對(duì)益生菌與牙齦上皮細(xì)胞(GECs)的相互作用知之甚少。牙齦上皮細(xì)胞是齦下微環(huán)境中的第一防御細(xì)胞，Marcos 等[19]研究顯示益生菌通過調(diào)節(jié)病原體粘附和侵襲這些細(xì)胞的能力以及調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答來改變牙齦上皮細(xì)胞與牙齦卟啉單胞菌的相互作用。機(jī)理是益生菌與病原體共染后，促進(jìn)GECs 釋放CXCL8，一種半胱氨酸錨定的外表面脂蛋白，參與病原體與腸上皮細(xì)胞系的粘附、侵襲及刺激多形核白細(xì)胞的遷移[20]。

雖然益生菌作為一種臨床牙周治療的輔助手段表現(xiàn)出了很大的潛力，但益生菌對(duì)牙周病影響機(jī)制目前尚無確切的定論。

2.3 口臭 口臭多由核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌和齒密螺旋體等降解唾液和食物蛋白質(zhì)，并最終轉(zhuǎn)化為揮發(fā)性硫化物(VSC)所致[21]。口香糖、漱口水、噴霧劑和牙膏等自我護(hù)理產(chǎn)品可以暫時(shí)掩蓋難聞的氣味，提高個(gè)人的滿意度。然而，重點(diǎn)仍然是專業(yè)治療和減少和/ 或消除VSC 產(chǎn)生微生物的策略。

用于改善口臭疾病的益生菌需要滿足以下幾個(gè)條件[22]：(1)定植于舌頭，維持舌頭微生態(tài)平衡；(2)抑制口臭相關(guān)的致病菌或條件致病菌；(3)降低口腔揮發(fā)性硫化合物的濃度。諶麗等[23]研究了益生菌含片聯(lián)合基礎(chǔ)牙周治療對(duì)慢性牙周炎患者口腔致病菌及口臭癥狀的療效，顯示益生菌降低了口腔揮發(fā)性硫化物(VSCs)水平、口氣感官值(OS)，口臭癥狀改善明顯，同時(shí)Petersen 等[24]研究發(fā)現(xiàn)使用含乳桿菌的含片輔助洗必泰漱口治療口臭患者2 周后，口臭患者感官評(píng)分顯著降低。

2.4 其它 口腔念珠菌病(OC)是一種真菌感染，主要由白色念珠菌引起。無論是單一益生菌，或是多種益生菌的組合對(duì)口腔念珠菌病均具有潛在的治療前景。例如，每天服用乳酸菌含片可以降低老年人口腔念珠菌的數(shù)量[25]。而含有鼠李糖、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌組合可降低假牙中念珠菌的定植水平[26]。

在復(fù)發(fā)性口炎的治療中，益生菌也具有一定的潛力。Aggour 等[27]的研究證實(shí)成人和兒童應(yīng)用益生菌(乳桿菌和乳酸雙歧桿菌)含片，可降低疼痛程度，促進(jìn)復(fù)發(fā)性口炎愈合。成人患者的止痛效果更明顯，兒童患者的加速愈合效果更明顯。同時(shí)，克勞斯芽孢桿菌可以改善復(fù)發(fā)性口瘡患者的紅斑、疼痛和口腔灼熱感等臨床癥狀[28]。

3.存在的問題

3.1 在口腔中的定植 大多數(shù)證據(jù)表明，腸道中的益生菌不能永久地成為常駐的胃腸道微生物區(qū)系的一部分，它們?cè)跀z入后很快就會(huì)從糞便中消失。先前對(duì)口腔微生物的研究表明，要改變已建立的菌斑微生物群落的組成是非常困難的。一些關(guān)于攝取益生菌后口腔定殖的研究發(fā)現(xiàn)，攝取的益生菌只能短暫定殖[29]。目前研究關(guān)于益生菌能否在口腔中定植尚存在爭議，需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

3.2 潛在的風(fēng)險(xiǎn) 益生菌理論上可能導(dǎo)致四種類型的副作用[30]：(1)系統(tǒng)性感染。益生菌的應(yīng)用不可避免地導(dǎo)致這些微生物在宿主體內(nèi)濃度增加。然而，任何活著的微生物都能引起菌血癥，特別是患有嚴(yán)重潛在疾病或處于免疫受損狀態(tài)的患者，如感染乳酸菌而發(fā)生菌血癥、敗血癥和心內(nèi)膜炎。(2)有害的代謝活動(dòng)。益生菌在小腸定植過程中會(huì)使膽汁鹽去結(jié)合和去羥基化，從而導(dǎo)致腹瀉和腸道損傷。嬰兒因?yàn)槟c道屏障功能減弱，腎臟排泄能力降低，容易發(fā)生D-乳酸酸中毒。(3)易感個(gè)體免疫刺激過度。益生菌菌株可以調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液反應(yīng)，并影響細(xì)胞因子的分泌。健康和免疫缺陷個(gè)體的免疫系統(tǒng)對(duì)益生菌有不同的反應(yīng)。益生菌可能導(dǎo)致易感個(gè)體對(duì)疫苗或過敏原的反應(yīng)增強(qiáng)，如引起發(fā)燒或關(guān)節(jié)炎等。(4)基因轉(zhuǎn)移。如在益生菌和胃腸道中的其他共生或致病細(xì)菌之間可能發(fā)生潛在的抗生素抗性基因的轉(zhuǎn)移。

3.3 研究的局限性 人們一直強(qiáng)調(diào)研究與既定疾病有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)的細(xì)菌有影響的益生菌；例如，如果菌株對(duì)牙齦假單胞菌或伴生放線菌有抑制活性，那么它們被認(rèn)為可能對(duì)治療牙周病有用。同時(shí)，益生菌的活性具有高度的宿主和菌株特異性，在生長抑制和共聚集方面有顯著差異，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在偏倚[31]。

4.總結(jié)與展望

近年來越來越多的研究開始關(guān)注益生菌對(duì)口腔疾病的作用。但是，益生菌作用的機(jī)制尚不完全明確，大多數(shù)都是基于表型的研究，具體的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步的探索。因此，有必要進(jìn)一步研究清楚益生菌獨(dú)特的益處；必須了解益生菌的攝入在口腔中引起的廣泛生態(tài)變化，以及使用它們對(duì)口腔疾病和健康的長期后果。我們有理由相信隨著研究的深入，益生菌的在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用會(huì)更加合理有序。