肺癌腦轉(zhuǎn)移與患者血清NSE表達(dá)特征之間的相關(guān)性分析

劉娟, 呂興星, 陳娟, 余丹緋

肺癌腦轉(zhuǎn)移主要是因?yàn)槟X血管與供應(yīng)大腦的椎動(dòng)脈、靜動(dòng)脈叢之間存在大量的吻合支,吻合支的存在使肺癌細(xì)胞可以不經(jīng)肺毛細(xì)血管的過濾作用,直接經(jīng)頸動(dòng)脈及體內(nèi)循環(huán)過程至腦,而發(fā)生腫瘤的血液轉(zhuǎn)移[1-3]。因此臨床上,肺癌腦轉(zhuǎn)移大多會(huì)出現(xiàn)頭疼、嘔吐、視覺障礙等臨床表現(xiàn)。NSE即神經(jīng)元特異性烯醇化酶,是一種較為常見的肺癌標(biāo)志物,其含量主要與肺癌患者的病情變化有關(guān),通常情況下,NSE顯著下降提示治療效果良好,而腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)NSE可出現(xiàn)再升高[4-5]。本研究對肺癌腦轉(zhuǎn)移與患者血清NSE表達(dá)特征之間的相關(guān)性進(jìn)行分析,為肺癌腦轉(zhuǎn)移的監(jiān)測及早期預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究采用病例抽樣的方法選取2016年4月至2018年1月樂山市人民醫(yī)院收治的肺癌患者125例,按照是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移將受試者分為病例組51例和對照組74例。癌轉(zhuǎn)移結(jié)果通過細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行判斷。納入標(biāo)準(zhǔn):① 由本院確診且全程在本院進(jìn)行治療的患者;② 在了解本課題組的研究目的后自愿接受研究的患者;③ 住院治療時(shí)間>10 d；④入組患者均為早期。排除標(biāo)準(zhǔn):① 受訪階段意識(shí)不清晰或無法用語言、動(dòng)作自主表達(dá)其自身想法的患者;② 有任何類型的心理障礙與精神衛(wèi)生問題的患者;③≤14周歲患者;④ 中途失訪的患者；⑤ 其他部位有轉(zhuǎn)移的患者。為保證結(jié)果的可比性,NSE在本研究的設(shè)計(jì)中是肺癌腦轉(zhuǎn)移的特異性指標(biāo),而非轉(zhuǎn)移性肺癌的指標(biāo)。入組患者均簽署知情同意書,研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采用橫斷面調(diào)查的研究方法對入選人群的基本信息及相關(guān)流行病學(xué)資料(性別、年齡、既往史等)進(jìn)行收集。受試者血清NSE檢測采用電化學(xué)發(fā)光法完成(羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司,產(chǎn)品編號(hào):YZB-GER53322014),結(jié)果于最大吸收光波長下進(jìn)行檢測,用吸光度值(A)反應(yīng)待測樣品的濃度,并根據(jù)試劑盒的定量換算說明公式求取標(biāo)準(zhǔn)曲線,并對最終的定量結(jié)果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

癌組織發(fā)生腦轉(zhuǎn)移通過活檢穿刺取材并進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查,判定標(biāo)準(zhǔn)如下。① 組織結(jié)構(gòu)異型性:組織周圍細(xì)胞密度明顯增大,細(xì)胞呈不規(guī)則小梁狀排列;② 細(xì)胞異型性:呈現(xiàn)出散在分布的小細(xì)胞改變并伴有核型異常,核聚集明顯,胞核不規(guī)則,核質(zhì)比增大,胞質(zhì)嗜堿性增強(qiáng),部分結(jié)節(jié)發(fā)生脂肪變性和克隆樣細(xì)胞群;③ 結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié):在高度異型增生結(jié)節(jié)內(nèi)部形成新的結(jié)節(jié)性癌變病灶,新生結(jié)節(jié)膨脹性增長,結(jié)節(jié)內(nèi)細(xì)胞增生活躍,異型性明顯,伴有脂肪變性。腦轉(zhuǎn)移的判斷先是結(jié)合相關(guān)的臨床表現(xiàn)(患者的視力、嗅覺、聽力有所減退),再結(jié)合頭顱CT進(jìn)行判斷。

每個(gè)放化療療程后進(jìn)行相關(guān)檢查,或每1～3個(gè)月進(jìn)行門診隨訪,內(nèi)容包括詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括NSE、肝功能和血常規(guī)檢查等)、胸部CT、腦核磁共振成像等。記錄腦轉(zhuǎn)移和死亡時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行組間資料的比較,對不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用兩組或多組資料的秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間資料的比較;采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率的比較;依據(jù)數(shù)據(jù)是否服從二元正態(tài)分別采用pearson或spearman法進(jìn)行相關(guān)分析。P<0.5表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般資料 觀察對象125例中病例組51例,對照組74例。平均年齡為(51.85 ±13.73)歲,患者基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具體結(jié)果參見表1。

表1 患者基本情況(n=125)

變量病例組(n=51)對照組(n=74)χ2值P值 年齡(歲)4.9140.168 <401220 40～602837 >601117 首次發(fā)病0.3700.755 是1421 否3753 家族史1.2370.365 有1824 無3350 高血壓0.1220.926 有3144 無2030 高血脂1.8780.244 有3946 無1228 高尿酸血癥1.1320.398 有1318 無3856 睡眠障礙5.5600.107 輕度/無2336 中度2436 重度42 呼吸系統(tǒng)炎癥0.3920.745 有3856 無1318

注:睡眠障礙的等級判定借鑒匹茲堡睡眠量表中的相關(guān)內(nèi)容

2.2 病例組和對照組血清NSE水平比較 對病例組和對照組患者的血清NSE水平進(jìn)行比較,同時(shí)對病例組中不同年齡組患者的血清NSE水平比較。結(jié)果顯示,病例組和對照組患者的血清NSE水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且不同病理類型的患者中均可見病例組患者的NSE水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與此同時(shí),進(jìn)一步分析病例組不同年齡的血清NSE水平,<40歲患者，血清NSE平均水平為(23.18±4.65)ng/ml,40～60歲患者，血清NSE平均水平為(36.17±9.22)ng/ml,>60歲患者，血清NSE平均水平為(44.54±12.02)ng/ml,對比可見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見表2。

表2 病例組和對照組血清NSE水平比較

NSE(ng/ml)病例組(n=51)對照組(n=74)t值P值 腺癌41.22±8.5314.69±4.0520.664<0.001 鱗癌38.57±8.1512.89±3.0421.495<0.001 小細(xì)胞肺癌59.66±7.5413.57±4.2524.647<0.001 其他類型肺癌38.50±7.1814.09±3.5122.497<0.001 合計(jì)43.56±7.9113.50±3.4941.771<0.001

2.3 血清NSE水平對肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值 以細(xì)胞學(xué)檢查診斷結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn),并以血清NSE水平為監(jiān)測指標(biāo),對肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值進(jìn)行評估。ROC曲線整體落在標(biāo)準(zhǔn)參考線左上方認(rèn)為在該指標(biāo)的取值范圍內(nèi)，靈敏度和特異度可兼顧,曲線下面積達(dá)到0.6,認(rèn)為其達(dá)到優(yōu)質(zhì)診斷價(jià)值的臨界標(biāo)準(zhǔn)。

單獨(dú)監(jiān)測血清NSE水平獲得的ROC曲線下面積為0.812(95%CI:0.685～0.961),因此可以認(rèn)為血清NSE水平對肺癌腦轉(zhuǎn)移具有較好的篩檢價(jià)值。詳見圖1。

圖1 血清NSE水平對肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的血清NSE水平高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,且患者的血清NSE水平隨著年齡增大而升高,提示血清NSE可能可以作為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的血清標(biāo)志物。以往研究顯示血清NSE的濃度在一定程度上可以反映神經(jīng)損傷的程度;也有研究顯示在腦缺氧缺血24 h后,腦缺血區(qū)的細(xì)胞間隙中可以檢測到很多NSE[6-7]。血清NSE水平的升高可能是因?yàn)樯窠?jīng)受損后,細(xì)胞壞死,致使NSE從細(xì)胞中釋放出來進(jìn)入腦脊液和血清。進(jìn)展期患者在病情發(fā)生發(fā)展的過程中首先會(huì)表現(xiàn)出血清腫瘤標(biāo)志物的異常。如果這時(shí)能對病情加以干預(yù),可延長患者的生存時(shí)間。而且在隨訪中檢測腫瘤標(biāo)志物還可以減少患者影像學(xué)的檢查,節(jié)約了檢查的費(fèi)用。本研究發(fā)現(xiàn)NSE可作為一種腫瘤標(biāo)志物,血清NSE水平的早期監(jiān)測不僅有助于針對患者進(jìn)行治療方案的制定,同時(shí)也可從患者的病因?qū)用嫣峁﹥?yōu)質(zhì)的護(hù)理和康復(fù)服務(wù),改善患者的生存質(zhì)量[11-13]。

ROC曲線分析的結(jié)果顯示血清NSE水平對肺癌腦轉(zhuǎn)移具有較好的篩檢價(jià)值。有研究曾發(fā)現(xiàn)血清NSE參與了體內(nèi)的糖酵解途徑,而糖酵解是機(jī)體相對缺氧時(shí)生理獲得能量的主要途徑。生物體在進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)或長時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí),能量需求增加,糖酵解加速,此時(shí)即使呼吸和循環(huán)加快以增加氧的供應(yīng),仍不能滿足需要,肌肉處于相對缺氧狀態(tài),患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能退化,繼而導(dǎo)致免疫功能的下降,形成惡性循環(huán),而這也在一定程度上構(gòu)成了腫瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。

本研究雖然達(dá)到了預(yù)期的研究目的,但仍存在著一些不足:第一,本研究為單中心研究,樣本量相對較少,且患者的信息收集完整度欠佳,后續(xù)可考慮開展多中心、大樣本的調(diào)查研究;第二,血清NSE本身的影響因素較多,但本研究除了針對不同年齡段患者的血清NSE水平進(jìn)行對比外,并未針對其他影響因素作深入分析,因此后續(xù)研究中也可納入更多因素進(jìn)行探討。

血清NSE水平對肺癌腦轉(zhuǎn)移具有較好的篩檢價(jià)值,為肺癌腦轉(zhuǎn)移的監(jiān)測及早期預(yù)防提供參考依據(jù),臨床上值得推廣應(yīng)用。