多種病原體同時感染導(dǎo)致肝損傷1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張傳朓　韓永春

摘要：發(fā)熱、肝腎損傷是臨床常見現(xiàn)象，但其幕后病因可能錯綜復(fù)雜，尤其是病程較長，無特殊主訴，且同時患有多種疾病時，更是需要臨床醫(yī)生細(xì)心詢問病史、耐心細(xì)致查體、結(jié)合實驗室檢查、大量查閱文獻(xiàn)，綜合分析，最終才有可能解開謎底。本研究通過多次多種檢測手段包括宏基因組學(xué)的二代測序技術(shù)（netagenomic next-generation sequencing ，mNGS ），診斷1例同時感染恙蟲病、流行性出血熱及EBV患者的經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)討論這3種疾病導(dǎo)致肝損傷的機制。

關(guān)鍵詞：發(fā)熱、肝損傷;恙蟲病;流行性出血熱;EB病毒

【中圖分類號】R333.4? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?? 【文章編號】1673-9026（2020）10-211-03

1 臨床資料

患者冉某，男，51歲;162cm，78kg（BMI=29.7kg/m2）;重慶市人，長期居住福建泉州，近半年無外出史;職業(yè)：建筑工人。因“反復(fù)發(fā)熱10天”于2020-7-11入院。入院前10天無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)高熱，最高T 39.5℃，呈稽留熱，疲乏;咽部疼痛、阻塞感;食欲減退，尿黃;此外無其他不適感。曾就診當(dāng)?shù)卦\所，經(jīng)治療（具體用藥不詳）癥狀無改善。入院前2個月、半個月前曾有2次雙下肢“螞蟻”叮咬，當(dāng)時無不適感。飲酒20余年，“每日白酒2兩”。

入院查體? T38.7℃，皮膚黝黑，頭面部及胸前見散在米粒大小痘瘡樣疹（皮膚科醫(yī)師描述），未見焦痂;結(jié)膜充血，鞏膜輕度黃染;咽部充血明顯;淺表淋巴結(jié)未觸及;腹部無壓痛，墨菲征陰性;肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛;雙下肢無浮腫。

實驗室檢查

7-11血常規(guī)：WBC19.44*10^9/L，#NE 16.8*10^9/L，%LY 7.3%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT111*10^9/L，CRP51.5mg/L;生化全套：ALB34.1g/L，TBIL 59.6μmol/L，DBIL28.9μmol/L，GGT1039.8IU/L，ALP333.4IU/L，ALT173.0IU/L，AST98.6IU/L，CREA214.0μmol/L;PCT：3.59ng/ml;INR：1.15;胸部、全腹CT平掃：脂肪肝。

2 診療經(jīng)過

2.1入院初步診斷 1、發(fā)熱，肝腎功能異常原因待查（1）細(xì)菌性感染？膿毒血癥？（2）恙蟲病？2、酒精性脂肪性肝炎

入院當(dāng)天給予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 iv q8h，多西環(huán)素 0.1 po bid（由于院內(nèi)無藥，囑患者家屬院外自行購買服用）。

患者入院至7-15仍反復(fù)高熱（圖1），眼黃、尿黃加重，尿量減少，雙下肢出現(xiàn)浮腫并逐漸加重;血常規(guī)提示PLT下降，%LY升高（表一，圖二），肝腎功能損傷加重（表二，圖三），期間完善相關(guān)檢查尿常規(guī)：UBG140μmol/L，BIL 35.00 μmol/L，PRO 0.15g/L，HBsAg、丙肝抗體：均陰性，甲肝、戊肝抗體：均陰性，自免肝抗體全套：陰性，CMV-IgM、IgG：均陰性，3次血培養(yǎng)：均陰性，1次中段尿培養(yǎng)：陰性，2次肥達(dá)氏+外斐氏試驗：均陰性，T-SPOT、PPD：陰性，血G試驗、血GM試驗：均陰性，風(fēng)濕免疫全套：均陰性，甲功、瘤標(biāo)：正常，彩超：心超未見贅生物，甲狀腺無重大，頸部未見腫大淋巴結(jié)。

2.2調(diào)整診療思路

2.2.1患者入院第二天開始血小板下降，腎功能損傷，結(jié)合泉州地區(qū)存在流行性出血熱疫情，故于7-12和7-14兩次行流行性出血熱IgM和IgG檢測：2次2項均為陽性。

2.2.2患者入院時曾訴有咽痛，痘瘡樣疹，血常規(guī)提示淋巴細(xì)胞比值呈現(xiàn)迅速上升趨勢，故行EVB相關(guān)檢查，EBVCA-IgA、EBEA-IgA：均陰性，EBV-CA（IgG）、 EBV-CA（IgM） 、EBV-EA（IgG）、EBV-NA（IgG）：均陽性，EB-DNA 2.61*10^3copies/ml。

2.2.3 7-15清晨血mNGS回報：EBV 序列數(shù)22;恙蟲病東方體序列數(shù)111，總堿基數(shù)為 2127051 （bp），測到的該物種序列覆蓋的總長度為 7391（bp），覆蓋度為 0.347476 %，平均深度為 1.14X;其他病原體均未檢出（圖四）。經(jīng)核實，原來患者家屬并無購買多西環(huán)素給患者服用。

根據(jù)相關(guān)資料^[1-3]，修正診斷：1、恙蟲病，2、流行性出血熱，3、EBV感染（傳染性單核細(xì)胞增多癥），4、酒精性脂肪性肝炎

患者7-15服用多西環(huán)素0. bid之后體溫迅速恢復(fù)正常（圖一）;但肝功能仍持續(xù)惡化，后經(jīng)熊去氧膽酸、雙環(huán)醇等治療，肝腎功能逐漸恢復(fù)（表二，圖三）。

患者于2020-7-22出院，出院后10天（7-31）復(fù)診，血常規(guī)：WBC7.07*10^9/L，#NE 2.2*10^9/L，%LY 56.2%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT339*10^9/L，CRP<0.499mg/L;生化全套：ALB41.2g/L，TBIL 25.0μmol/L，DBIL11.2μmol/L，GGT90.0IU/L，ALP124.5IU/L，ALT13.1IU/L，AST25.9IU/L，CREA68.8μmol/L。

3.討論

3.1恙蟲?。╰sutsugamushi disease）在我國呈廣泛分布，福建是老疫區(qū)^[4]。恙蟲病患者表現(xiàn)為發(fā)熱、焦痂，嗜酸性粒細(xì)胞減少^[5]和肝功能損傷^[6]是其特征。恙蟲病對多西環(huán)素療效確診，體溫多于48h之內(nèi)恢復(fù)正常。恙蟲病導(dǎo)致肝功能損失的機制，國外學(xué)者曾做肝臟病理推斷^[7]。一名33歲的泰國婦女感染恙蟲病，分別于四環(huán)素治療前及治療后7天行肝穿，觀察肝臟病理變化;治療前表現(xiàn)為反應(yīng)性肝炎，立克次體完整出現(xiàn)在庫弗細(xì)胞和空泡肝細(xì)胞中。肝細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器損傷呈多種多樣，包括糖原顆粒的耗竭、線粒體嵴的丟失和細(xì)胞質(zhì)空泡化;結(jié)論：立克次體在體內(nèi)生長繁殖，產(chǎn)生毒素，造成肝細(xì)胞炎癥變性和肝臟小血管及其周圍炎癥，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞膜破裂和微循環(huán)障礙，使肝功能受損 。

3.2流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF）也是閩南地區(qū)常見傳染病^[4]。EHF患者表現(xiàn)為發(fā)熱（一般持續(xù)3-7天）、尿量改變，外周血白細(xì)胞總數(shù)增多，早期中性粒細(xì)胞為主、以后淋巴細(xì)胞增多，血小板減少，肝腎損失損傷是其常見臨床表現(xiàn)。EHF與恙蟲病的流行病學(xué)的3個環(huán)節(jié)可以是相同的：傳染源為鼠類如黑線姬鼠等，傳播途徑為恙螨叮咬，本患者應(yīng)該為此類現(xiàn)象。EHF引起肝功能損傷的機制，我國學(xué)者陸俊儀教授等做了深入研究^[8]。光鏡動態(tài)觀察52例EHF患者2-105病日肝臟病理;結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)損傷明顯，并發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞漿內(nèi)、腫脹的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡內(nèi)、內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)及微絨毛處有病毒顆粒及包涵體;提示：EHF患者肝損傷可能與病毒的直接作用有關(guān);其嚴(yán)重程度與微循環(huán)障礙的部位、程度相一致，認(rèn)為微循環(huán)障礙參與本病的發(fā)病機理。 楊東亮教授等[9]對2例EHF患者尸檢肝臟，進(jìn)行了組織病理與免疫病理研究;患者肝臟細(xì)胞有超微結(jié)構(gòu)損傷，在肝細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中可撿出特異性病毒抗原，并可見IgG、IgM 沉積的免疫熒光;認(rèn)為特異性免疫復(fù)合物在EHF患者肝損害中起重要作用。

3.3傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛及特異性皮疹等，病初時白細(xì)胞計數(shù)可以正常，10-12日常有升高^[4]。張慧教授等對EBV感染患兒肝功能異常機制做了推論^[10]，研究入組EBV感染肝功能正常患兒46例、肝功能異常43例及正常對照兒童32例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：EBV感染患兒肝功能正常與異常者血漿游離EBV-DNA水平無差異，提示EBV感染造成肝功能損傷與病毒量無直接關(guān)系，EBV本身對肝細(xì)胞沒有直接的殺細(xì)胞作用;EB病毒感染可抑制細(xì)胞免疫，引起細(xì)胞免疫功能紊亂，CD4+、CD4+/CD8+顯著下降，最終引起肝功能損傷。

3.4在該患者診斷過程中，雖然走了一段彎路，但是我們避免了“只見樹木，不見森林”，做到全盤考慮。雖然患者2次流行性出血熱IgM和IgG檢測均呈陽性，根據(jù)《監(jiān)測方案》^[2]診斷成立，但是患者發(fā)熱持續(xù)10余天（已經(jīng)遠(yuǎn)超過1周），單純該病不能解釋，故需繼續(xù)探求真相。傳染性單核細(xì)胞增多癥可以引起長期發(fā)熱及血常規(guī)、肝功能異常，但該病引起明顯黃疸少見^[11]，鑒于這一點，我們沒有停下尋找真相的步伐。mNGS在病原學(xué)診斷方面尤其顯著優(yōu)勢，但由于尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)且價格昂貴，臨床尚未廣泛開展。

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作者簡介：張傳朓，男，主治醫(yī)師，碩士研究生。

通訊作者：韓永春。