骨性關(guān)節(jié)炎慢性疼痛的神經(jīng)機制研究進展*

鄭 潔 袁普衛(wèi) 康武林 趙莉平 邊敏佳

（1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，西安 712046；2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，西安 712000；3 陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，西安 712046；4 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系，西安712046）

骨性關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis, OA) 是一類以關(guān)節(jié)軟骨進行性破壞為特征，并伴有局部多種組織受累的慢性關(guān)節(jié)疾病。多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，多累及膝、髖、踝、手和脊柱等關(guān)節(jié)。OA 病人普遍存在的慢性疼痛是導(dǎo)致50 歲以上人群生活質(zhì)量下降甚至喪失活動能力的主要原因之一。因OA 慢性疼痛的機制尚不明確，臨床尚缺乏有效控制OA 疼痛的治療方法。許多病人為緩解長期存在的中、重度疼痛而被迫接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)，據(jù)報道，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后仍有30%的病人的疼痛癥狀未得到明顯改善[1～3]。因此明確OA 疼痛的具體機制是選擇治療方法和提高臨床療效的重要前提條件。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，OA 疼痛除具有普遍認為的感受傷害性成分，神經(jīng)病理機制也參與其中，且在OA 慢性、持續(xù)性疼痛中發(fā)揮了重要作用。本文立足OA 慢性疼痛的神經(jīng)機制，從外周和中樞敏化兩方面對近年來OA 疼痛機制的研究發(fā)現(xiàn)進行綜述，旨在為OA 慢性疼痛機制的深入研究及臨床治療策略的確定提供新的研究思路。

一、OA 疼痛的外周神經(jīng)機制

活動痛和觸壓痛是關(guān)節(jié)疾病的典型癥狀，許多膝OA 病人都不同程度地存在膝關(guān)節(jié)或相關(guān)部位壓痛閾值的降低[4]，即外周敏化的典型表現(xiàn)。

1.關(guān)節(jié)傷害性感受器敏化

據(jù)報道，在谷氨酸鈉碘乙酸 (monosodium iodoacetate, MIA) 誘導(dǎo)的膝OA 大鼠關(guān)節(jié)組織中不同感覺傳入神經(jīng)纖維的興奮性變化與大鼠疼痛行為密切相關(guān)，C纖維自發(fā)性放電活動較Aδ 纖維顯著增加，而Aδ 纖維對機械刺激的敏感性較C 纖維顯著提高，提示OA 慢性持續(xù)性疼痛中，自發(fā)痛可能源于關(guān)節(jié)組織中C 纖維的自發(fā)性放電，而觸誘發(fā)痛和（或）活動痛可能與Aδ纖維對機械刺激敏感性的提高有關(guān)[5]。類似現(xiàn)象在老齡自發(fā)性O(shè)A 豚鼠中也同樣存在，即病變關(guān)節(jié)內(nèi)感覺傳入神經(jīng)纖維的自發(fā)放電活動明顯增多，但與關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)破壞的相關(guān)性不大[6]。以上研究表明，OA 慢性疼痛伴有以Aδ 和C 纖維高敏的外周敏化成分。

2.神經(jīng)病理性變化

除了外周傷害性感受器敏化，OA 疼痛模型表現(xiàn)出神經(jīng)病理痛的成分。神經(jīng)損傷后通常會引發(fā)巨噬細胞侵襲DRG，這一現(xiàn)象同樣存在于關(guān)節(jié)炎動物模型[7]。在內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)(destabilization of the medial meniscus, DMM)誘導(dǎo)的OA 疼痛小鼠中，巨噬細胞侵襲脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)與單核細胞趨化誘導(dǎo)蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)-1 及其高親和受體趨化因子受體2 (CCR-2)密切相關(guān)[8]。然而，巨噬細胞侵襲DRG 本身并不能表明其發(fā)揮了功能性作用。由于巨噬細胞的激活模式不同，他們可能會呈現(xiàn)不同的表型，所以對神經(jīng)元的影響也因而不同。如果巨噬細胞是由經(jīng)典途徑激活（如LPS 和干擾素-γ 誘導(dǎo)）的M1 表型，并表達誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)，它們可能會損傷神經(jīng)元；如果巨噬細胞的侵襲性較弱，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)刺激后，它們會釋放細胞因子，刺激但不會破壞神經(jīng)元[9]。

3.神經(jīng)支配結(jié)構(gòu)變化

除了無血管分布的軟骨組織，關(guān)節(jié)所有結(jié)構(gòu)都分布有感覺神經(jīng)纖維（其中80%屬于傷害性感受器）和交感神經(jīng)纖維。研究表明，OA 慢性疼痛模型存在病變關(guān)節(jié)神經(jīng)分布的改變。逆行示蹤標(biāo)記發(fā)現(xiàn)，OA 大鼠DRG 中分布于膝關(guān)節(jié)的初級感覺神經(jīng)元的胞體數(shù)量顯著減少[10,11]，同時并存軟骨下骨神經(jīng)纖維中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和神經(jīng)生長因子的受體酪氨酸受體激酶A (tyrosine receptor kinase A, TrkA) 的高表達[10]。研究還發(fā)現(xiàn)膠原酶誘導(dǎo)的OA 大鼠滑膜中CGRP 陽性神經(jīng)纖維密度減少[12]。對膝OA 病人關(guān)節(jié)滑膜組織中的感覺神經(jīng)纖維分布情況的觀察顯示，病人滑膜淺層組織中感覺神經(jīng)纖維顯著減少，深層滑膜組織沒有明顯變化[13]。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)OA 模型關(guān)節(jié)中存在感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)異位發(fā)芽現(xiàn)象。在完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠中，滑膜及骨膜中出現(xiàn)感覺神經(jīng)纖維和交感神經(jīng)纖維發(fā)芽及神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)的形成，這些發(fā)芽的神經(jīng)纖維密度較高，形態(tài)獨特，在正常無痛的膝關(guān)節(jié)中并未觀察到[14]，這種病變區(qū)域感覺神經(jīng)末梢及交感神經(jīng)纖維發(fā)芽和重組的現(xiàn)象在其他慢性疼痛狀態(tài)也被觀察到[15]，提示感覺和交感神經(jīng)纖維異位發(fā)芽現(xiàn)象可能參與關(guān)節(jié)疼痛的產(chǎn)生和維持。OA 病人是否存在于這種病理表現(xiàn)還不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)在軟骨病變評分較高的人群中，其半月板通常伴有明顯的血管穿透和神經(jīng)生長現(xiàn)象，表明神經(jīng)生長可能是OA 疼痛的潛在來源[16]?？傊∽冴P(guān)節(jié)外周感覺及交感神經(jīng)纖維分布的異常變化可能是OA 慢性疼痛的原因之一，但這些變化是否就是神經(jīng)病理性表現(xiàn)以及引起疼痛的具體機制還需要深入研究。

二、中樞敏化

中樞敏化是急性痛轉(zhuǎn)化為慢性痛的重要途徑，可引起初始損傷部位外的繼發(fā)性疼痛?；谔弁磫柧碚{(diào)查和病人對疼痛的主觀描述，很多膝骨性關(guān)節(jié)炎病人的慢性疼痛癥狀都含有中樞敏化成分[17]。隨著來自病變關(guān)節(jié)的傷害性沖動不斷傳入，中樞各級痛覺投射神經(jīng)元均處于高敏狀態(tài)，痛覺信號在上傳過程中不斷被放大，導(dǎo)致痛覺感受不斷加強。中樞敏化包括脊髓水平和脊髓上水平，主要包括：①二級感覺神經(jīng)元對傳入沖動處于高敏狀態(tài)，即興奮性和突觸效率提高；②下行調(diào)制系統(tǒng)的抑制作用減弱；③大腦感覺信息處理的可塑性變化。

1.脊髓敏化

脊髓背角是痛覺信息傳遞和調(diào)制的第一站，在OA 持續(xù)炎癥過程中，因炎性刺激產(chǎn)生的傳入沖動不斷增加，脊髓背角傷害性感覺神經(jīng)元逐漸發(fā)展并長期維持在一種高興奮狀態(tài)，包括對關(guān)節(jié)機械刺激（在無害和有害范圍內(nèi)）的反應(yīng)增強和高閾值脊髓感覺神經(jīng)元興奮閾的降低。當(dāng)刺激作用于關(guān)節(jié)附近和遠離關(guān)節(jié)的區(qū)域時，神經(jīng)元表現(xiàn)出更強的反應(yīng)，使疼痛區(qū)域不斷擴大。這些變化構(gòu)成了原發(fā)的和繼發(fā)的痛覺過敏的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，OA 晚期病人的疼痛更多地表現(xiàn)出脊髓敏化的特征，包括超出關(guān)節(jié)區(qū)域的廣泛性疼痛[18]，以及關(guān)節(jié)和整個下肢皮膚及皮下組織壓痛閾的顯著下降[19]。MIA 誘導(dǎo)的OA 大鼠關(guān)節(jié)外周傷害性感受器通過與脊髓背角感覺神經(jīng)元交互作用，導(dǎo)致脊髓痛覺反射通路超敏化[20]，大鼠患側(cè)足底皮膚對機械刺激表現(xiàn)出更強的脊髓反應(yīng)[21]。

除脊髓背角神經(jīng)元-神經(jīng)元的相互作用，膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元交互作用也是脊髓敏化的重要特性，其在OA 慢性疼痛中的作用日益受到關(guān)注?；罨哪z質(zhì)細胞可釋放多種炎性介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，后者進而激活膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元內(nèi)多種信號通路而參與疼痛的產(chǎn)生和維持[22]。研究發(fā)現(xiàn)，OA 疼痛模型脊髓背角的小膠質(zhì)細胞處于活化狀態(tài)，抑制小膠質(zhì)細胞的活動可減少OA 大鼠的痛性行為[23]。脊髓小膠質(zhì)細胞可表達多種痛覺相關(guān)受體，多項研究表明這些受體參與了OA 脊髓水平痛覺信號的傳遞與調(diào)制。據(jù)報道，MIA 誘導(dǎo)的OA 疼痛大鼠腦脊液中ATP 含量顯著升高，同時伴有脊髓背角小膠質(zhì)細胞上P2X7受體（ATP的受體）的高表達，應(yīng)用P2X7R 受體阻斷劑可明顯提高OA 大鼠機械痛閾值[24]。大麻素受體2 (cannabinoid receptor 2, CB2R)在脊髓背角感覺神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞均有分布，該受體活化后對OA 慢性疼痛具有顯著的抑制作用[25,26]。據(jù)報道，CB2R 可能參與OA 大鼠脊髓水平痛覺信號的調(diào)制，相關(guān)研究結(jié)果顯示，OA 大鼠脊髓內(nèi)源性大麻素（CB2R 內(nèi)源性配體）含量顯著升高[26]，同時CB2R 在脊髓背角神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞中的表達也顯著上調(diào)[25]。

2.中樞下行抑制減弱

內(nèi)源性痛覺下行調(diào)制系統(tǒng) (descending pain modulatory system, DPMS) 主要由中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueduct gray matter, PAG)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群 (rostral ventromedial medulla, RVM) 和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元構(gòu)成，它是脊髓上中樞調(diào)控脊髓傷害性信息的重要途徑。DPMS 包括下行抑制系統(tǒng)和下行易化系統(tǒng)，分別對脊髓上傳的傷害性沖動起著抑制和易化的作用，在痛覺信號的傳遞和調(diào)制中起著重要的作用。研究表明，下行調(diào)節(jié)通路抑制與易化的失衡是導(dǎo)致慢性疼痛發(fā)生和維持的重要因素。據(jù)報道，與OA 慢性疼痛神經(jīng)病理特征相關(guān)的中樞敏化成分部分是通過DPMS 介導(dǎo)的，于RVM（脊髓以上下行痛覺易化通路的最后一站）阻斷下行痛覺易化通路可明顯緩解OA 疼痛[27]。對擬接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的膝OA病人的功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 檢查結(jié)果顯示，伴有神經(jīng)病理性疼痛表型病人的RVM 神經(jīng)元活性顯著增強，并與術(shù)后病人中到重度的持續(xù)性疼痛密切相關(guān)[28]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，MIA 誘導(dǎo)的慢性疼痛OA 大鼠體內(nèi)5-羥色胺能下行易化系統(tǒng)激活，并與脊髓背角神經(jīng)元對大鼠足底無害機械刺激的高反應(yīng)性密切相關(guān)[27]。由此可見，中樞下行痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)抑制和易化的失衡是OA 持續(xù)性疼痛的中樞機制之一。

3.腦可塑性變化

以神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)為主的多項研究發(fā)現(xiàn)，OA慢性疼痛病人存在腦形態(tài)學(xué)和腦功能的變化，揭示OA 疼痛的持續(xù)存在與參與痛覺和認知調(diào)控相關(guān)腦區(qū)的可塑性改變有著密切聯(lián)系。

據(jù)報道，慢性疼痛的OA 病人普遍存在腦灰質(zhì)含量的變化。髖OA 慢性疼痛病人丘腦區(qū)域灰質(zhì)的體積明顯減少[29]，手OA 慢性疼痛病人前扣帶回皮層 (anterior cingulate cortex, ACC) 的灰質(zhì)含量顯著下降[30]，膝OA 慢性疼痛病人的雙側(cè)眶額葉皮層 (bilateral orbital frontal cortex, OFC)、右側(cè)前額葉皮層 (right prefrontal cortex, rPFC)、中央前皮層和中央后皮層等腦區(qū)的灰質(zhì)含量顯著減少[31]。

除形態(tài)學(xué)變化，OA 慢性疼痛與腦功能變化的相關(guān)性研究成為近年來一大研究熱點。據(jù)報道，OA疼痛的發(fā)生與參與感覺識別及痛覺認知的腦區(qū)神經(jīng)活動增強有著密切關(guān)系[32]?；谀X誘發(fā)電位和核磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy, MRS) 技術(shù)的研究表明，OA 病人的皮層靜息期明顯縮短，ACC 中部γ-氨基丁酸(GABA)（哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）水平較健康人明顯下降，且二者均與疼痛程度呈負相關(guān)，表明皮層脫抑制參與了OA 慢性疼痛的發(fā)生[33]。研究還發(fā)現(xiàn)，OA 疼痛病人編碼持續(xù)性疼痛強度的腦區(qū)與邊緣網(wǎng)絡(luò)有重疊現(xiàn)象，這種共激活模式說明邊緣網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的負性情緒參與了OA 慢性疼痛的發(fā)生[34]。ACC 是痛覺傳導(dǎo)通路及調(diào)制系統(tǒng)的重要組成部分，與PFC、頂葉皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦和島葉等痛覺信息處理相關(guān)的腦區(qū)具有復(fù)雜的纖維聯(lián)系，它們可通過DPMS對痛覺信號的傳導(dǎo)及感知發(fā)揮調(diào)控作用。在具有神經(jīng)病理性疼痛表型的OA 病人中，針刺激可誘發(fā)病人前部ACC 的神經(jīng)元活性降低，RVM 的神經(jīng)元活性升高，且二者的功能連接顯著增強[28]。應(yīng)用血氧水平依賴 (blood-oxygen-level dependence，BOLD) fMRI 技術(shù)在OA 慢性疼痛大鼠模型中觀察到，辣椒素受體 (transient receptor potential vanilloid 1 receptor, TPRV1R) 介導(dǎo)的痛覺信號通路活性增強與中腦功能連接加強有著密切聯(lián)系[35]。基于靜息態(tài)功能磁共振 (resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI) 的研究發(fā)現(xiàn)，OA 慢性疼痛涉及額葉、頂葉、顳葉、島葉、小腦和邊緣系統(tǒng)等多個腦區(qū)，存在廣泛且與疼痛相關(guān)的靜態(tài)和動態(tài)的腦功能連接[36,37]?？傊鄬哟味嗨降哪X功能變化參與了OA 慢性疼痛，但其確切機制目前還未形成統(tǒng)一認識。

三、小結(jié)

綜上所述，OA 疼痛具有感受傷害性和神經(jīng)病理性的雙重性質(zhì)，尤其是后者在OA 疼痛慢性化進程中發(fā)揮的作用在近些年引起了廣泛關(guān)注。外周機制和中樞機制均參與OA 慢性疼痛，相關(guān)機制涉及外周痛覺敏化、脊髓敏化、中樞下行抑制減弱以及腦形態(tài)學(xué)和腦功能的可塑性變化。只有對OA 慢性疼痛特征及其對應(yīng)機制的精準(zhǔn)把握，才能有的放矢地施加干預(yù)措施。