咀嚼刺激調節(jié)機體應激神經機制的研究進展

肖 凡， 蘇儉生， 韓雯斐

（上海牙組織修復與再生工程技術研究中心，同濟大學口腔醫(yī)學院·附屬口腔醫(yī)院口腔修復教研室，上海 200072）

應激壓力下，機體會產生情緒變化、應激激素釋放、血壓升高、心率加速、骨骼肌肉僵直等生理變化，以及胃潰瘍、腎上腺肥大、骨質疏松等病理改變[1-4]。而這一系列變化離不開中樞神經系統(tǒng)的調控：中樞神經系統(tǒng)整合傳入信號，集成傳出指令，改變機體內環(huán)境，產生瞳孔放大、心率加快、激素水平上升、肌緊張等防御性生理體征變化，同時誘發(fā)口頜系統(tǒng)的相關生理反應：緊咬牙、咬甲癖、磨牙癥、顳下頜關節(jié)紊亂等[5-6]。

磨牙癥、顳下頜關節(jié)紊亂發(fā)病機制的研究甚少。本文從神經科學的角度來探討：①中樞神經系統(tǒng)對應激刺激的反應；②應激狀態(tài)下中樞神經系統(tǒng)激活咀嚼運動的相關機制；③咀嚼刺激對機體應激狀態(tài)的調節(jié)作用。

1 中樞神經系統(tǒng)對應激刺激的反應

當應激源作用于機體時，首先激活下丘腦-垂體-腎 上 腺 軸 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）和自主神經系統(tǒng) （the autonomic nervous system，ANS）。自主神經系統(tǒng)對應激刺激迅速做出反應，產生快速生理改變，如呼吸系統(tǒng)興奮、心率加快、血壓升高；而下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可引起糖皮質激素分泌量的增加，調控系統(tǒng)性功能（包括糖代謝、脂代謝、骨代謝）的改變。中樞神經系統(tǒng)參與警覺、情緒、記憶相關的腦區(qū)被激活，包括前額葉皮層、杏仁核、海馬等前腦區(qū)域，并與下丘腦、腦干協(xié)同發(fā)揮作用，參與應激反應的調控[3,7-8]。

1.1 應激激活下HPA軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸的第1環(huán)：下丘腦室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）與其他腦區(qū)存在很多雙向的神經輸入和輸出，這些神經投射有助于調控其激素分泌的水平。下丘腦室旁核分泌大量與應激相關的肽類物質——促腎上腺皮質激素釋放激素 （adreno-corticotropic hormone，CRH）。該激素作用于垂體前葉，促使垂體分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）。ACTH作用于腎上腺皮質，其結果是合成并釋放糖皮質激素——皮質酮（corticosterone，CORT）。血液循環(huán)中的皮質酮再作用到下HPA軸，負反饋調節(jié)這一過程[8-9]。

1.2 藍斑去甲腎上腺素能神經投射與應激反應

藍斑（locus coeruleus，LC）位于腦橋第四腦室的外側部，富集去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經元，與機體的覺醒、警惕、記憶等有關[10]。應激激活中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)后，可引起藍斑中大量去甲腎上腺素能神經元的激活[11]。去甲腎上腺素能神經元到HPA軸的投射，對于調節(jié)應激反應極為重要[12]。腦室注射去甲腎上腺素，可引起下丘腦室旁核中CRH釋放量增加；反之，去除下丘腦室旁核中的去甲腎上腺素能神經信號輸入，致使ACTH和皮質醇對于急性應激的抑制反應減弱，甚至在慢性應激適應性反應中，機體無法產生高濃度的皮質醇[13-14]，提示藍斑向下丘腦室旁核的神經投射環(huán)路在應激反應中起著重要作用。

孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）位于延髓,接受迷走神經、舌咽神經和面神經鼓索的信號傳入，主要參與內臟反射，并投射至腦干運動核。孤束核的去甲腎上腺素能神經也投射至室旁核[15]，這一神經環(huán)路在壓力調節(jié)中也扮演著重要角色。

1.3 杏仁核參與應激反應的產生

杏仁核（amygdala）作為中樞神經系統(tǒng)的中心樞紐，與皮層、紋狀床核、丘腦、下丘腦、海馬、腦干形成復雜的神經投射網絡，介導情緒、內分泌、代謝、自主神經、免疫反應的調控[16-19]。

基底外側杏仁核（the basolateral complex of the amygdala，BLA）接收廣泛的皮層和丘腦的輸入，其神經信號輸出至中央杏仁核、紋狀體、前額葉皮層等腦區(qū)，參與條件性恐懼的形成[20]。

中央杏仁核 （the central nucleus of the amygdala，CeA）作為杏仁核主要的輸出區(qū)，表達多種肽類物質，如CRH、腦啡肽、神經降壓素，并廣泛投射至下丘腦、腦干區(qū)域，參與調控情緒反應（如味覺厭惡反應、焦慮恐懼反應）[19,21-22]。中央杏仁核CRH神經元向藍斑的去甲腎上腺能神經元發(fā)出神經投射，并參與應激反應的發(fā)生[23]。

1.4 海馬與應激反應相關性

海馬（hippocampus）由 CA1-CA4 區(qū)、齒狀回（dentate gyrus，DG）及海馬下托（subiculum，Sub）構成，與學習、記憶、空間定位、情緒等有密切聯(lián)系。孕期及幼年時期的慢性應激可使海馬區(qū)受損，在后代及成年后產生抑郁樣或焦慮樣情緒[24-25]。對比應激狀態(tài)與基礎狀態(tài)下海馬的神經元激活量，發(fā)現(xiàn)隨著應激時間的增長，齒狀回中神經元激活量大幅減少，說明海馬齒狀回對應激的適應性較差[26]。

2 調控咀嚼運動的神經核團

2.1 三叉神經核團與咀嚼

外周感覺信息通過三叉神經感覺支，傳入三叉神經感覺核——三叉神經感覺主核（principal trigeminal nucleus，Pr5）、 三 叉 神 經 脊 束 核 （spinal trigeminal nucleus，Sp5）和三叉神經中腦核（mesencephalic trigeminal nucleus，Me5）。 將信號傳入至前腦，在感覺皮層、中腦、下丘腦及杏仁核中進行信息的調控，繼而傳輸至存在于小細胞網狀核（parvicellular reticular nucleus，PCRt）、 中間細胞網狀核（intermediate reticular nucleus，IRt）這些腦干網狀結構中的前運動神經元，并進一步將運動指令輸出至三叉神經運動核（trigeminal motor nucleus，Mo5）控制咀嚼運動[27-30]。

在口腔頜面部咀嚼肌中，咬肌與其他頜面部肌肉協(xié)作共同完成吮吸、咀嚼和發(fā)音這些過程。將逆行跨突觸標記的偽狂犬病毒 （pseudorabies virus，PRV）注射到咬肌中，在Mo5等三叉神經的周圍區(qū)域，均可見標記的神經元，同時在 Sp5、Pr5、Me5、P5（peritrigeminal zone）中也可觀察到被標記的神經元[31-32]。此外，三叉神經運動神經元還接受藍斑、藍斑下核簇、小細胞網狀核、中間細胞網狀核、孤束核、中縫核的神經輸入[32-34]。以上這些結果說明三叉神經的感覺和運動核團接受多個腦干核團的投射，參與咬肌的支配。

2.2 小細胞網狀結構與咀嚼

網狀結構在口面部感覺和運動的相互協(xié)作中發(fā)揮重要作用。小細胞網狀結構（parvicellular reticular formation，PCRt）中的三叉神經前運動神經元直接接收來自中央杏仁核的投射[31,35-36]。將逆行示蹤劑注射到三叉神經運動核團，逆標其上行神經纖維傳導，在PCRt中標記到大量神經元；進一步將逆行示蹤劑注射到PCRt，在中央杏仁核和后外側下丘腦（PLH）發(fā)現(xiàn)大量標記的神經元[37]。這些結果說明杏仁核等多個核團通過PCRt的神經支配，參與頜骨運動的調節(jié)。

3 咀嚼刺激對應激相關中樞系統(tǒng)的潛在影響

應激誘發(fā)的咀嚼行為（如磨牙、咬木棍），可預防因應激所致的胸腺、脾臟和腎上腺萎縮，并且可以緩解心跳加速、血壓升高，對抗血糖升高以及骨鈣流失[38-41]。咀嚼刺激還可以下調應激誘發(fā)的磷酸化ERK1/2表達及下丘腦CRH表達[42-43]。更有研究發(fā)現(xiàn)，嚴重的磨牙類咀嚼運動可以誘發(fā)心跳過緩，甚至心臟驟停[44]。這些研究證實：咀嚼刺激可以影響內分泌系統(tǒng)和自主神經系統(tǒng)；并且在應激過程中，咀嚼刺激確實起到了拮抗應激反應的效應。我們將總結以往研究，闡述咀嚼刺激緩解應激的潛在機制。

3.1 咀嚼刺激與HPA軸相關的應激反應

Tahara等[45]的研究顯示，當受試者處于壓力中時，咀嚼和磨牙可以減少唾液中皮質醇的水平。且咀嚼可減輕應激所引發(fā)的胃潰瘍，顯著減少PVH核團中的CRH表達量，降低PVH中因應激而上調的糖分攝取[40,42]。

利用跨突觸追蹤技術證實PVH中不僅含有交感神經的投射，還接受副交感神經的投射[17,46]。在CeA中過表達CRH，可使PVH中CRH和精氨酸加壓素（arginine vasopressin peptide，AVP）濃度增加[47]。PVH中存在向Sp5C的投射，而Sp5C作為感覺核團，可傳遞傷害性感受信息，調控機體對有害刺激的應激反應[29]。這表明機體在面對應激時，可以通過咀嚼，緩解HPA軸相關的應激反應。

3.2 藍斑去甲腎上腺素能神經投射與咀嚼刺激

研究表明，投射到三叉神經脊束核極間部（spinal nucleus of the trigeminal，interpolar part；Sp5I）的去甲腎上腺素能神經輸入中，大約65%來自于藍斑和藍斑下核[34]。應激過程中給予大鼠咀嚼刺激，可降低大鼠血液中去甲腎上腺素濃度，并且去甲腎上腺素濃度的降低程度與咀嚼刺激的時長成正相關[38]。以上提示應激過程的咀嚼刺激可導致藍斑中去甲腎上腺素能神經元興奮性降低，進而起到緩解應激反應的作用。

3.3 中央杏仁核主導咀嚼運動

將逆行跨突觸標記的偽狂犬病毒（pseudorabies virus,PRV）注射到咬肌中，在病毒感染后的第4天，首先在中央杏仁核(CeA)中標記到感染PRV的神經元；且損毀PCRt后，CeA中感染PRV的神經元數(shù)量明顯減少[31]。Yasui等[35]利用跨突觸逆向和順向示蹤技術，標記到CeA神經投射到三叉上核（supratrigeminal nucleus，Sup5）及 PCRt中，下行纖維傳導至Mo5。在應激中給予大鼠物體舐咬，發(fā)現(xiàn)咀嚼刺激可減少大鼠杏仁核中去甲腎上腺素的釋放。以上研究提示CeA下行投射至PCRt的前運動神經元，繼而投射到Mo5的這一環(huán)路，對于主導下頜的隨意性、節(jié)律性及反射性運動，參與應激反應的負反饋調節(jié)極為重要。

3.4 咀嚼刺激影響海馬相關的學習能力

應激造成的海馬認知功能損傷，不僅可以在成年后有所體現(xiàn)，更可以影響到子代。在雌鼠產前期進行束縛應激實驗，在幼鼠海馬CA1區(qū)發(fā)現(xiàn)突觸免疫反應性降低，水迷宮行為學測試顯示幼鼠學習能力下降；而給予母鼠咀嚼刺激后產下的幼鼠，因應激導致的學習能力下降得到了緩解[48]。這些證實了咀嚼刺激可有效干涉產前期應激，影響后代海馬的形態(tài)，降低應激所致的行為損傷。

綜上所述，應激源刺激機體后，激活HPA軸和自主神經系統(tǒng)，釋放相關的神經化學物質，使機體產生應激反應，出現(xiàn)生理性甚至病理性的變化，并引發(fā)相關的神經環(huán)路調節(jié)。在口頜系統(tǒng)中，咀嚼則作為機體應對應激的一種調控方式，整合三叉神經核團的感覺核和運動核，以及腦干的網狀結構,作用于HPA軸及自主神經系統(tǒng)，協(xié)同發(fā)揮作用，起到緩解機體應激狀態(tài)的作用。提示咀嚼刺激可能作為機體應對應激的一種反應，不僅作用于中樞神經系統(tǒng)，而且可以作用于神經內分泌軸；進一步證實了臨床上應激刺激所誘發(fā)的磨牙癥、緊咬牙、咬甲癖和顳下頜關節(jié)紊亂，可對應激狀態(tài)起到一定程度的正性調節(jié)的作用。對于咀嚼功能紊亂的治療,除了調節(jié)咬合關系,緩解過度肌緊張，更應該從病因入手,疏解患者心理壓力,以期達到更佳的治療效果。