PI3K/Akt 通路對黑色素生成的調(diào)控作用研究進(jìn)展

王歆悅 易仁鑫 熊 非*

（1、生物電子學(xué)國家重點實驗室，江蘇省生物材料與器件實驗室，生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，東南大學(xué)，江蘇 南京210000 2、東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），江蘇 南京210000）

黑色素是一種生物色素，廣泛分布在眼睛、皮膚、頭發(fā)等諸多器官之中[1]。黑色素是一把雙刃劍，能夠保護(hù)皮膚免受紫外線的傷害，但是過量的黑色素也會造成雀斑、黃褐斑，甚至黑色素瘤等疾病。磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/絲氨酸- 蘇氨酸激酶(Akt)通路是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，對惡性腫瘤、糖尿病、白血病等都有重要作用。近些年，已有學(xué)者證明了PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調(diào)控作用。然而，實驗結(jié)果顯示的調(diào)控機(jī)制不盡相同。因此，本文綜述了近些年國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調(diào)控作用的研究進(jìn)展。

1 黑色素的生物合成

黑色素由黑色素細(xì)胞生成并儲存。黑色素的合成是以酪氨酸酶（TYR）將L- 酪氨酸氧化為多巴醌（DQ）為起點，隨后DQ 自氧化為多巴和多巴色素。多巴色素在多巴色素異構(gòu)酶（TRP-2）的催化下生成5，6- 二羥基吲哚羧酸DHICA，小部分生成5，6-二羥基吲哚（DHI），經(jīng)過進(jìn)一步氧化成為真黑素。其中TRP-1 是催化DHICA 成為真黑素的重要酶。當(dāng)谷胱甘肽或者半胱氨酸存在的情況下，多巴醌會轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺多巴、半胱氨酰胺多巴，隨后進(jìn)一步形成褐黑素[2]。褐黑素在皮膚中的功能，目前尚無文獻(xiàn)報道。

2 PI3K/Akt 信號通路

PI3K/Akt 通路是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生命活動。PI3K 及Akt 被活化后，會引發(fā)很多下游蛋白質(zhì)如mTOR，GSK3，irs-1 等的磷酸化。而這些蛋白質(zhì)對細(xì)胞的生理活動起著重要的調(diào)節(jié)作用[3]。小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是黑色素生成過程中各個通路上的重要靶標(biāo)。MITF 的上調(diào)，可誘導(dǎo)TYR、TRP-1、TRP-2 的表達(dá)，從而調(diào)控黑色素的生成[4]。Yang 等報道稱已被證實具有抑制黑色素合成活性的異甘草素（ISL） 通過抑制HaCaT 細(xì)胞（人永生化表皮細(xì)胞）中PI3K-Akt-mTOR 信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)黑色素降解，研究結(jié)果表明經(jīng)ISL 處理后可顯著降低p-Akt 和p-mTOR 蛋白水平[5]。Jin等報道稱樺木酸通過以劑量依賴的方式減弱由IBMX 誘導(dǎo)的PI3K/Akt 信號分子的磷酸化來抑制IBMX 誘導(dǎo)的黑素生成[6]。從Mansoniagagei 中提取的Mansonone E[7]和咖啡渣超臨界流體提取物（SFE）[8]也被發(fā)現(xiàn)通過類似機(jī)制調(diào)控黑素生成。以上學(xué)者報道稱PI3K/Akt 信號通路的激活能夠促進(jìn)黑素生成，而PI3K/Akt信號的抑制與黑素合成的抑制相關(guān)。

Huang 等研究表明[6]姜辣烯酮能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素含量，且抑制效果比熊果苷明顯，并且結(jié)果表明ERK 信號通路和PI3K/Akt 信號通路的激活是[6]姜辣烯酮抑制黑色素合成的關(guān)鍵[9]。Zhou 等首次報道了丙酮酸和丙酮酸乙酯具有抑制黑素生成的作用，并且其抑制作用與PI3K/Akt 信號通路的負(fù)調(diào)控作用相關(guān)[10]。Moon 等發(fā)現(xiàn)氯雷他定的抗黑素生成作用，并伴隨著Akt 的持續(xù)激活[11]?？嗣惯騕12]、小檗堿（黃連素）[13]、沒食子酸[14]、戈米辛N[15]、芝麻粉[16]也被報道可通過類似機(jī)制調(diào)控黑素生成。此外，Shin 等發(fā)現(xiàn)Nrf2 的過度表達(dá)能有效降低酪氨酸酶的表達(dá)以及黑色素的合成，并同時發(fā)現(xiàn)Nrf2 的過度表達(dá)導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路的顯著激活，這些結(jié)果表明Nrf2 通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號途徑負(fù)性地調(diào)節(jié)黑素生成[17]。這些學(xué)者報道稱PI3K/Akt 信號通路的激活與黑色素合成的抑制相關(guān)，并伴隨著黑素生成過程中關(guān)鍵靶標(biāo)MITF 的下調(diào)，以及黑色素合成相關(guān)蛋白表達(dá)水平的下降。

3 總結(jié)與展望

黑色素能夠?qū)ζつw起到保護(hù)作用，但其過度分泌也會導(dǎo)致雀斑、黃褐斑甚至于黑色素瘤等疾病。近年來，對黑色素調(diào)控的研究越來越廣泛，然而其調(diào)控機(jī)制不盡相同。PI3K/Akt 信號通路，作為一條重要的機(jī)體信號傳導(dǎo)通路，參與機(jī)體生長、調(diào)節(jié)、代謝等功能，在細(xì)胞增殖與腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有十分重要的作用。隨著國內(nèi)外學(xué)者的廣泛研究，PI3K/Akt 信號通路對黑色素合成的調(diào)控被發(fā)現(xiàn)，然而其具體調(diào)控機(jī)制尚不明確，不同學(xué)者的研究結(jié)論也不盡相同。畢竟PI3K/Akt 信號通路的組成部分十分龐大，并且不同誘導(dǎo)機(jī)制下誘導(dǎo)的黑素生成環(huán)境也不盡相同，況且，還可能伴隨的拮抗效應(yīng)與協(xié)同效應(yīng)的發(fā)生。因此，PI3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調(diào)控作用機(jī)制尚不十分明確，還需要廣大學(xué)者更深入地探究。

本文綜述了近些年P(guān)I3K/Akt 信號通路對黑色素生成的調(diào)控作用的研究進(jìn)展，望對廣大學(xué)者的研究有所助益。