運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK改善非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

荊 文，李傳芬，馮連世

（1.山東師范大學(xué)體育學(xué)院，山東濟(jì)南250014；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院，山東濟(jì)南250031；3.國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所，北京100061）

0 引言

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見的慢性肝臟疾病，影響全球20%～40% 的人群健康（Williams et al.，2011），疾病發(fā)展導(dǎo)致的肝炎和纖維化，給患者家庭和國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)（El-Agroudy et al.，2019）。因此，在NAFLD 發(fā)展的早期階段進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，減少肝臟中脂類的堆積，逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)展，是人類面臨的一大健康難題。迄今為止，除了改變生活方式和飲食習(xí)慣以及可能的減肥手術(shù)，還沒有有效的醫(yī)療干預(yù)措施能夠完全逆轉(zhuǎn)NAFLD（Younos‐si et al.，2018）。

NAFLD 防治指南建議預(yù)防和逆轉(zhuǎn)NAFLD 需要改變不良生活方式，堅(jiān)持體育鍛煉（中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組等，2018），因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)能有效控制NAFLD 的發(fā)展（Johnson et al.，2010），減少肝脂肪含量（Romero-Gomez et al.，2017），減輕肝脂肪變性（Gehrke et al.，2019）。運(yùn)動(dòng)是增加機(jī)體能量消耗的有效手段，通過激活能量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶—腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-ac‐tivated protein kinase，AMPK），使其底物磷酸化而調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝過程，抑制肝臟中脂類的聚集，減輕肝脂肪變性，發(fā)揮改善和逆轉(zhuǎn)NAFLD 的作用。 因此，本文以AMPK 為核心，綜述了NAFLD 的發(fā)病機(jī)理、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)NAFLD 的影響以及運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK 調(diào)節(jié)肝臟中脂類合成與氧化的代謝過程，探討運(yùn)動(dòng)改善NAFLD 可能的分子機(jī)制。

1 NAFLD 的發(fā)病機(jī)理

NAFLD 是一種由多因素導(dǎo)致的慢性肝臟疾病，主要病理特征表現(xiàn)為肝細(xì)胞中甘油三酯（triglyceride，TG）的過量聚集，導(dǎo)致肝脂肪變性和肝臟炎癥（Tarantino et al.，2010），其病理發(fā)展過程為單純脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝癌、最后可能導(dǎo)致肝功能衰竭（Gariani et al.，2013）。NAFLD不僅可以導(dǎo)致肝病殘疾和死亡，還與代謝綜合征、2 型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心血管病等的高發(fā)密切相關(guān)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組等，2018）。NAFLD 發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，從孤立的脂肪變性發(fā)展到NASH 通常被認(rèn)為是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，促進(jìn)脂肪變性以及引發(fā)肝炎和纖維化的因素可能同時(shí)或先后發(fā)揮作用，在整個(gè)疾病發(fā)展譜系中具有不同的層次。

隨著研究的深入，NAFLD 發(fā)病的可能機(jī)制也在不斷完善，Day 和 James（1998）提出的“二次打擊”假說認(rèn)為首次打擊是由于胰島素抵抗導(dǎo)致的代謝紊亂使過多的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）進(jìn)入肝臟，促進(jìn)了肝臟中TG的生成和積累，引起肝臟脂肪變性；二次打擊是由于TG的聚集導(dǎo)致肝臟對(duì)氧化應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等刺激更加敏感，引起NASH 和纖維化（Rolo et al.，2012）。隨著影響疾病發(fā)展的不同因素的揭示，人們逐漸發(fā)現(xiàn)該假說不足以解釋NAFLD 發(fā)生過程中的一系列分子和代謝變化。而“多重打擊”假說的提出考慮了NAFLD易感人群同時(shí)受到胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營(yíng)養(yǎng)因素、腸道微生物群以及遺傳和表觀遺傳等多種因素的影響，這些因素可能以一種平行或協(xié)同的方式作用，為NAFLD 發(fā)病機(jī)制提供了更準(zhǔn)確的解釋（Buzzetti et al.，2016）。雖然近年來(lái)對(duì)NAFLD 發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制的研究不斷深入，但各影響因素在疾病發(fā)生發(fā)展方面的確切作用仍未完全明確（Musso et al.，2016）。

2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)NAFLD 的影響

久坐不動(dòng)的生活方式是導(dǎo)致NAFLD 發(fā)生的重要原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)，兒童和成年NAFLD 患者普遍存在身體活動(dòng)較少的現(xiàn)象（Gerber et al.，2012），而定期訓(xùn)練的人NAFLD 患病率相對(duì)更低（Zelber-Sagi et al.，2008）。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能減輕NAFLD 患者肝臟脂肪變性（Gehrke et al.，2019），通過飲食調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)能有效減輕青少年（Tock et al.，2006）和 成 年 人（Eiichi et al.，2014）的NAFLD。 因此，控制能量攝入和增加身體活動(dòng)能降低NAFLD 的患病率，改善或減輕NAFLD 患者的肝脂肪變性，是 NAFLD 患者治療的基礎(chǔ)（Schweitzer et al.，2017）。但對(duì)于如何通過運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)NAFLD 以及運(yùn)動(dòng)改善NAFLD的分子機(jī)制仍在不斷研究。

NAFLD 與肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)，降低體重能夠提高胰島素敏感性，改善NAFLD 和NASH（Brunner et al.，2019）。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練常常通過增加機(jī)體的能量消耗，以達(dá)到降低體重改善NAFLD 患者肝脂肪變性的目的，有研究表明，體重降低5%～10% 可以改善NAFLD 患者的肝臟脂肪變性和炎癥，體重降低10% 以上可以減輕肝臟纖維化（Vilar-Gomez et al.，2015）。但也有研究發(fā)現(xiàn)，即使在體重不變的情況下定期運(yùn)動(dòng)也能降低肝脂肪含量（Rome‐ro-Gomez et al.，2017），改善血清肝酶水平，增加肝臟脂肪酸氧化（Lebrasseur et al.，2011；Lira et al.，2012），提高胰島素敏感性（Heijden et al.，2009）。因此，不管體重降低與否，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練都可以有效減輕肝脂肪堆積，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善NAFLD 的作用可能與運(yùn)動(dòng)降低肝內(nèi)脂肪含量、增加脂肪酸氧化、誘導(dǎo)保護(hù)肝臟的自噬、減輕氧化應(yīng)激和炎癥、提高胰島素敏感性和調(diào)節(jié)腸道微生物菌群等多種效應(yīng)有關(guān)（Carbajo-Pescador et al.，2019；Cho J et al.，2014；Farzanegi et al.，2019；Kalaki-Jouybari et al.，2018）。

3 運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK 改善NAFLD 的可能機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)AMPK 的活性

AMPK 是一種保守的能量敏感性蛋白激酶，其介導(dǎo)的底物磷酸化在調(diào)控和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用（Steinberg et al.，2009）。AMPK 具有廣泛的生物學(xué)功能，能控制食物攝入和機(jī)體能量消耗（Minokoshi et al.，2014）、增加脂肪酸氧化和葡萄糖攝取（Long et al.，2005）、調(diào)節(jié)線粒體能量代謝（李鐵瑛等，2019）等。

AMPK 是由 α、β、γ 3 個(gè)亞基組成的異源三聚體，α 是催化亞基受AMP/ATP 比值的調(diào)節(jié)（Zhang et al.，2009）；運(yùn)動(dòng)過程大量消耗ATP，升高AMP/ATP 的比值，提高AMPK磷酸化水平（Duck-Pil et al.，2018），增強(qiáng)肝臟（Gehrke et al.，2019）、脂肪組織（Natalia et al.，2018）和骨骼?。―iniz et al.，2019）中的AMPK 的活性，引起的一系列的代謝改變。AMPK 的活性還受運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的調(diào)節(jié)，長(zhǎng)時(shí)間低強(qiáng)度（Wojtaszewski et al.，2002）和60% 最大攝氧量的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均能顯著增強(qiáng)AMPK 的活性（Chen et al.，2003；Diniz et al.，2019；Wojtaszewski et al.，2003）。 活 化 的AMPK 磷酸化激活一系列下游靶分子，抑制糖原、脂肪和膽固醇合成，降低細(xì)胞合成代謝速率，減少ATP 的利用；促進(jìn)脂肪酸氧化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，提高細(xì)胞分解代謝速率，增加ATP 的生成（Musso et al.，2010）。

3.2 活化的AMPK 能改善NAFLD 肝臟中脂質(zhì)聚集

肝臟AMPK 活性受損是胰島素抵抗及肝脂肪變性等代謝綜合征發(fā)展的關(guān)鍵病理事件（Ruderman et al.，2013），而AMPK 的活化可以降低體重和肝脂肪含量（Duck-Pil et al.，2018），改善脂類水平和胰島素抵抗（Wong et al.，2009）。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠AMPK 蛋白磷酸化水平比正常飲食組顯著降低（Duck-Pil et al.，2018；Sinha-Hikim et al.，2011），而在肝臟中重新恢復(fù)AMPK 的磷酸化水平足以使肝臟脂質(zhì)含量正常化；但肝臟特異的AMPK 敲除小鼠表現(xiàn)出正常的肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，沒有發(fā)生脂肪肝的傾向（Boudaba et al.，2018），以上結(jié)果表明，高脂飲食引起的肝脂肪變性下調(diào)了AMPK 的磷酸化水平，而AMPK 活性的降低可能會(huì)進(jìn)一步加劇肝臟中脂質(zhì)代謝失衡，促進(jìn)肝臟脂類的堆積；AMPK 表達(dá)水平的降低并不一定是誘導(dǎo)NAFLD 的發(fā)生發(fā)展的主要原因，但AMPK 活性的恢復(fù)確能減輕或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。

有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以通過激活高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠肝臟中AMPKα 的活性，抑制脂肪生成，促進(jìn)脂肪酸β-氧化，阻止了高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性（Geh‐rke et al.，2019）。運(yùn)動(dòng)也可以通過激活A(yù)MPK，使小鼠肝臟、骨骼肌、脂肪組織中乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）磷酸化而失活，同時(shí)升高丙二酸單酰輔酶A 脫羧酶的活性，降低丙二酸單酰輔酶A 的含量，表現(xiàn)出抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪酸氧化的特征（Park et al.，2002）。 運(yùn)動(dòng)還可以通過激活瘦素-AMPK-ACC 信號(hào)途徑，改善肝臟葡萄糖和脂類代謝（Yi et al.，2013）。而運(yùn)動(dòng)聯(lián)合飲食改變可降低AMPK 蛋白表達(dá)，增加AMPK 磷酸化水平和肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1（Carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1）蛋白表達(dá)，導(dǎo)致體重和肝脂肪含量下降（Duck-Pil et al.，2018）。因此，運(yùn)動(dòng)激活的 AMPK 既可以通過抑制ACC 的活性而抑制肝臟中脂肪合成，又可以通過提高CPT1 的表達(dá)而促進(jìn)肝臟中脂肪酸氧化等途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝過程，減輕和逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。

3.3 活化的AMPK 改善NAFLD 的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK 發(fā)揮改善NAFLD 的作用，而活化的AMPK 可能通過抑制肝臟脂肪合成、增加肝臟脂肪酸氧化、增強(qiáng)脂肪組織線粒體功能等途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的脂肪代謝過程，逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)展。

3.3.1 活化的AMPK 能抑制肝臟中脂肪合成

NAFLD 的病理特征是肝臟中TG 的過量聚集，降低肝臟中TG 的生成，可能起到抑制和逆轉(zhuǎn)NAFLD 發(fā)展的作用。而運(yùn)動(dòng)可以通過激活A(yù)MPK，抑制肝臟脂肪生成，減輕肝脂肪變性（Gehrke et al.，2019）。脂肪從頭合成是糖類轉(zhuǎn)化為脂肪酸的代謝途徑，糖類經(jīng)糖酵解生成乙酰輔酶A，在ACC 催化下生成丙二酸單酰輔酶A，經(jīng)一系列催化過程生成脂肪酸，與甘油酯化為TG。健康人群肝臟中通過脂肪從頭合成途徑生成的TG 小于5%，而在NAFLD患者肝臟中26% 的TG 來(lái)源于脂肪從頭合成途徑（Donnel‐ly et al.，2005；Lambert et al.，2014），以上結(jié)果表明，從頭合成脂肪的增加在一定程度上促進(jìn)了NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，而降低脂肪從頭合成的關(guān)鍵酶（ACC）的活性能抑制脂肪的從頭合成，緩解肝脂肪變性。有研究發(fā)現(xiàn)，活化的AMPK 能夠磷酸化固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regu‐latory element binding protein-1c，SREBP-1c）（Ser372），抑制SREBP-1c 的活化，降低其靶基因ACC 和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達(dá)水平，減少TG 的合成和聚 集（Kalaki-Jouybari et al.，2018；Kohjima et al.，2008；Li et al.，2011；Yuan et al.，2009）?；罨?AMPK 也可直接磷酸化 ACC1（Ser79）和 ACC2（Ser212），降低 ACC 活性（Cho et al.，2010），減少丙二酸單酰輔酶 A 的合成，同時(shí)升高丙二酸單酰輔酶A 脫羧酶的活性，增加丙二酸單酰輔酶A 的分解，共同導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酸單酰輔酶A 的含量降低（Park et al.，2002），減少脂肪酸的生成，從而抑制TG 的合成（Cho et al.，2010）。因此，運(yùn)動(dòng)激活的AMPK可 以 通 過 AMPK/SREBP-1c/ACC （FAS）途 徑 或 AMPK/ACC 途徑，抑制脂肪的合成代謝過程。

活化的AMPK 除了直接或間接降低ACC 的表達(dá)水平和活性，減少脂肪從頭合成之外，還可通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子 1（silence information regulator，SIRT1），降低SREBP-1c 的表達(dá)，抑制肝臟脂肪合成。SIRT1 是一種依賴煙堿胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的組蛋白去乙酰化酶，在成熟組織廣泛表達(dá)，通過調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物肝臟和脂肪組織中許多轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，維持機(jī)體內(nèi)能量平衡（Colak et al.，2014）。AMPK 的活化能增加細(xì)胞內(nèi) NAD+的水平，提高 SIRT1 的活性（Jeninga et al.，2010），降低 SREBP-1c的表達(dá)水平，減少肝臟脂肪生成（Gillum et al.，2011）。而SIRT1 也可以通過使肝激酶（liver kinase B1，LKB1）去乙?；龠M(jìn)LKB1 從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中被激活，進(jìn)而磷酸化并激活A(yù)MPK（Lan et al.，2008），研究發(fā)現(xiàn)，通過激活LKB1/AMPK 通路，對(duì)肝臟脂肪生成有緩解作用（Kim et al.，2019）。這些研究表明，運(yùn)動(dòng)激活的AMPK 可以通過AMPK/SIRT1/SREBP-1c 途徑抑制脂肪合成，同時(shí)機(jī)體內(nèi)可能存在1 個(gè)AMPK/SIRT1 循環(huán)，兩者相互促進(jìn)，共同調(diào)控細(xì)胞的能量代謝過程。

3.3.2 活化的AMPK 能促進(jìn)肝臟中脂肪酸氧化

NAFLD 的發(fā)展與肝臟中脂肪酸氧化速率有關(guān)，增加肝臟中脂肪酸氧化可以改善NAFLD（Perry et al.，2015），而減少肝臟脂肪酸氧化可以加重NAFLD 的癥狀（Zhang et al.，2007）。 24 周高脂飲食導(dǎo)致小鼠肝臟中AMPK、FAS 蛋白表達(dá)水平升高，活化的AMPK 和CPT1 蛋白表達(dá)水平降低，使小鼠肝臟中脂肪合成增加，脂肪酸氧化減少，增加了肝臟中脂類的聚集；而運(yùn)動(dòng)可以升高活化的AMPK 和CPT1 蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪酸氧化（Duck-Pil et al.，2018），減輕了肝臟中脂類的聚集?；罨腁MPK還可通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子 1α（Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）的表達(dá)水平（Suwa et al.，2003），或通過磷酸化激活 PGC-1α 的表達(dá)（Jager et al.，2007），增強(qiáng) CPT1 的表達(dá)，加速脂肪酸氧化。而SIRT1 是PGC-1α 的調(diào)節(jié)因子，能使PGC-1α 去乙?；鰪?qiáng)線粒體脂肪酸氧化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄（Zhao et al.，2014）。 因此，運(yùn)動(dòng)也可以通過AMPK/SIRT1/PGC-1α/CPT1 途 徑 ，增 加 線 粒 體 氧 化（Oliveira et al.，2014），改善糖脂代謝（田閣 等，2018）。運(yùn)動(dòng)激活的AMPK 提高了細(xì)胞內(nèi)NAD+的水平，誘導(dǎo)SIRT1 介導(dǎo)的 PGC-1α 去乙酰化（Canto et al.，2009），進(jìn)而加強(qiáng)脂肪酸氧化速率，調(diào)控細(xì)胞的能量代謝。因此，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵因子AMPK 通過增加PGC-1α 的表達(dá)水平或磷酸化激活PGC-1α，也可通過激活SIRT1 使PGC-1α 去乙?；餐岣逤PT1 的表達(dá)，加速脂肪酸氧化。 同時(shí)，活化的AMPK 通過磷酸化SREBP-1c，抑制ACC 的表達(dá)，或直接磷酸化ACC 使其失活，導(dǎo)致丙二酸單酰輔酶A 合成減少。而丙二酸單酰輔酶A 是CPT1 的變構(gòu)抑制劑，因此，活化的AMPK 抑制了ACC 的活性，降低了丙二酸單酰輔酶A 對(duì)CPT1 的抑制，增加了線粒體基質(zhì)中脂肪酸的供應(yīng)，促進(jìn)了肝臟中脂肪酸氧化（McGarry et al.，1980）。

3.3.3 活化的AMPK 能增強(qiáng)脂肪組織線粒體功能

血漿FFA 是肝臟合成TG 的主要來(lái)源（Donnelly et al.，2005），是導(dǎo)致NAFLD 患者肝臟中脂質(zhì)過量聚集的主要原因。而脂肪組織線粒體的功能影響脂肪釋放入血的FFA 含量，線粒體功能的維持依靠線粒體生成與降解的平衡，AMPK 不僅參與線粒體的生物合成，也控制著線粒體的裂解和自噬（Herzig et al.，2018）。PGC-1α 是線粒體生物發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子（王平 等，2019），PGC-1α 的活性在不同代謝狀況時(shí)會(huì)做出精確調(diào)節(jié)，活化的AMPK 通過增加PGC-1α 的表達(dá)或磷酸化激活PGC-1α，促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生，增強(qiáng)脂肪組織的線粒體功能，促進(jìn)脂解的脂肪酸氧化，降低血漿 FFA 含量（Desjardins et al.，2018）。而脂肪細(xì)胞特異性敲除AMPK β1/β2 的小鼠，由于脂肪組織中缺失AMPK/PGC-1α 調(diào)節(jié)途徑，導(dǎo)致棕色脂肪組織線粒體功能減弱，白色脂肪組織線粒體含量降低，白色脂肪棕色化減少（Mottillo et al.，2016）。該小鼠線粒體功能減弱可能與線粒體自噬減少，受損線粒體無(wú)法及時(shí)清除有關(guān)，而線粒體含量降低可能與線粒體生成減少有關(guān)，AMPK的活化可以促進(jìn)線粒體生成，增強(qiáng)線粒體自噬（孫磊等，2018；Egan et al.，2011）。因此，敲除 AMPK 減少了線粒體生成與自噬，引起線粒體代謝失衡，導(dǎo)致脂肪組織線粒體功能減弱。在白色脂肪組織中，線粒體功能受損使ATP合成減少，降低了白色脂肪組織的能量存儲(chǔ)功能，導(dǎo)致脂肪酸被重新運(yùn)送到肝臟等周圍組織；在棕色脂肪組織中，線粒體功能紊亂抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致脂肪酸向外周組織轉(zhuǎn)移（Smith et al.，2016）。脂肪組織釋放的FFA 進(jìn)入肝臟，使肝臟中脂質(zhì)合成增多，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。因此，維持脂肪組織線粒體的功能可以預(yù)防胰島素抵抗，減少FFA 的 釋 放 ，預(yù) 防 NAFLD 的 發(fā) 生（Kusminski et al.，2012）。

4 總結(jié)與展望

NAFLD 是一種與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病等多種疾病密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，多種因素可能同時(shí)或依次發(fā)揮作用，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能減輕肝脂肪變性，是逆轉(zhuǎn)NAFLD 的有效途徑。運(yùn)動(dòng)過程大量消耗ATP，導(dǎo)致AMP/ATP 比值升高，激活A(yù)MPK 的活性，抑制肝臟中脂肪的合成，促進(jìn)肝臟中脂肪酸氧化，維持脂肪組織線粒體的正常功能，減少脂肪酸向外周及肝臟組織轉(zhuǎn)移，降低肝臟中TG 的聚集（圖1）。

圖1 運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK改善NAFLD的可能機(jī)制Figure 1. The Mechanism of Exercise Improving NAFLD by Activating AMPK

AMPK 是調(diào)節(jié)肝臟脂肪合成與脂肪酸氧化、維持脂肪組織線粒體功能的關(guān)鍵酶，在運(yùn)動(dòng)改善和逆轉(zhuǎn)NAFLD 中發(fā)揮重要作用，但目前仍有許多問題還未明確：1）肝臟AMPK 活性受損是胰島素抵抗及肝脂肪變性等代謝綜合征發(fā)展的關(guān)鍵病理事件（Ruderman et al.，2013），但AMPK活性受損與肝脂肪變性的因果關(guān)系仍不明確，是肝脂肪變性導(dǎo)致AMPK 活性受損，還是AMPK 活性降低引起肝脂肪變性？2）如何選擇激活A(yù)MPK 的最佳運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，使活化的AMPK 更有效地調(diào)控機(jī)體代謝？3）運(yùn)動(dòng)激活的AMPK 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的時(shí)效性，決定了運(yùn)動(dòng)處方中的運(yùn)動(dòng)頻率，停止運(yùn)動(dòng)后AMPK 的活性如何變化，肝脂肪變性會(huì)怎樣發(fā)展？4）施加于運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的刺激，如何引起AMPK 在非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中被激活并發(fā)揮作用？ 5）AMPK 具有廣泛的生物學(xué)功能，運(yùn)動(dòng)激活的AMPK 是否還通過對(duì)飲食控制、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等功能的調(diào)節(jié)，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)NAFLD 的作用？

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是通過增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的活動(dòng)引起機(jī)體功能發(fā)生變化的過程，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)機(jī)體的影響是系統(tǒng)的、全面的，要探究運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善NAFLD 的可能機(jī)制，后續(xù)的研究需從NAFLD 的發(fā)病機(jī)理出發(fā)，在整體水平上探討由運(yùn)動(dòng)激活的AMPK 對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)能量代謝的調(diào)節(jié)、對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)中糖脂含量及相關(guān)激素水平的調(diào)節(jié)、對(duì)脂肪和肝臟組織代謝的調(diào)節(jié)，最終表現(xiàn)出改善肝臟中脂類堆積、肝臟炎癥、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等特征，即由運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列的反應(yīng)和適應(yīng)，從而減輕肝臟損傷、恢復(fù)肝臟功能，逆轉(zhuǎn)NAFLD。