欖香烯同步放化療治療鼻咽癌療效及對(duì)患者免疫功能的影響

周興芹，趙洪瑜，宋瑤，陳文娟，沈超艷，季斌

0 引言

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，在我國為高發(fā)性的惡性腫瘤，其發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首[1]。由于其解剖位置特殊，臨床表現(xiàn)不典型，且病灶常伴有結(jié)節(jié)型、潰瘍型及黏膜下浸潤等多種形態(tài)[2]，一般在早期很難發(fā)現(xiàn)，初診患者分期上多屬于局部晚期。臨床中常采用放化療結(jié)合的綜合療法，但由于放化療通常不良反應(yīng)大，患者治療過程中生活質(zhì)量大大降低，很難配合順利按期完成后續(xù)治療，嚴(yán)重影響臨床治療效果及預(yù)后。欖香烯（Elemene）是從傳統(tǒng)中草藥姜科植物溫郁金（溫莪術(shù)）中提取的萜烯類化合物。多年臨床應(yīng)用證實(shí)，欖香烯具有抗瘤譜廣、臨床療效確切、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[3-4]。同時(shí)欖香烯不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物，在發(fā)揮直接抗腫瘤作用的基礎(chǔ)上，還能起到逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、抑制轉(zhuǎn)移、提高機(jī)體免疫力[5-6]。欖香烯在治療鼻咽癌方面也有應(yīng)用，并取得了很好的臨床療效。因此，本文基于欖香烯同步放化療治療鼻咽癌，并對(duì)患者免疫功能進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，以期為臨床上治療鼻咽癌提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院2014年7月—2017年6月收治被確診為鼻咽癌的患者92例作為研究對(duì)象。治療前分別對(duì)上述患者行血常規(guī)檢查、胸部X片、腹部B型超聲、鼻咽鏡、CT、MR等檢查，證實(shí)患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上患者均為初次治療的患者，既往未接受過抗腫瘤放化療，且臨床病灶客觀可評(píng)估。其中男50例、女42例；年齡28～78歲，平均年齡（48.7±12.5）歲。鼻咽癌分期參照國際抗癌聯(lián)盟所指定的第七版分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分：Ⅰ期5例、Ⅱ期41例、Ⅲ期46例。根據(jù)病理類型進(jìn)行劃分，患者中非角化型未分化86例、非角化分化型6例。92例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各46例。對(duì)照組中男28例、女18例，年齡28～72歲，平均年齡（46.5±10.7）歲；Ⅰ期3例、Ⅱ期20例、Ⅲ期23例；未分化型43例、分化型3例。觀察組中男22例、女24例，年齡30～78歲，平均年齡（49.5±9.78）歲；Ⅰ期2例、Ⅱ期21例、Ⅲ期23例；未分化型43例、分化型3例。

分別對(duì)兩組患者的性別、年齡、腫瘤分期及病理類型等臨床資料進(jìn)行比較分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者在知情、自愿的前提下同意參加本次臨床觀察研究，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

治療前常規(guī)行頸部及鼻咽部MR檢查，胸部CT平掃，若有可疑的肺部結(jié)節(jié)或縱隔淋巴結(jié)，加做胸部增強(qiáng)CT或行PET-CT檢查、腹部B型超聲、全身骨顯像、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)及生化等。對(duì)照組給予常規(guī)放療方案，具體操作方法參照《鼻咽癌診斷和治療》中相關(guān)規(guī)定[7]：（1）體位固定：頭頸肩熱塑膜固定，根據(jù)患者頸部長度選擇B枕或C枕。CT檢查范圍顱底至鎖骨上增強(qiáng)掃描，3 mm重建，圖像傳送TPS系統(tǒng)，定位CT與鼻咽及頸部MR片進(jìn)行融合，按化療之前MR片確定鼻咽原發(fā)腫瘤及咽后淋巴結(jié)，勾畫大體腫瘤靶體積（gross target volume,GTVnx），雙側(cè)頸部淋巴結(jié)按化療后CT片進(jìn)行勾畫頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（gross target volume,GTVnd），危及器官（organs at risk,OAR）包括雙側(cè)眼球、晶狀體、視神經(jīng)、視交叉、垂體、顳葉、腦干、脊髓、口腔、喉、顳頜關(guān)節(jié)、腮腺、甲狀腺、內(nèi)耳、垂體等。（2）計(jì)劃靶區(qū)處方PGTVnx劑量Ⅱ期及Ⅲ期患者69.96 Gy/33 F，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)PGTVnd 66 Gy/33 F；鼻咽部及上頸部高危淋巴引流區(qū)PCTV1（planning clinical target volume 1,PCTV1）：60 Gy/30 F，下頸部及鎖骨上PCTV2：54 Gy/30F。對(duì)于顱底或顱內(nèi)有侵犯的患者，于放療結(jié)束時(shí)PGTVnx推量?jī)纱危倓┝窟_(dá)74.2 Gy/35F。如果上下頸均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則全頸給予PCTV1劑量，如果一側(cè)頸部無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則同側(cè)下頸不予預(yù)防照射。危及器官限制劑量：50%腮腺體積劑量＜30 Gy；平均＜26 Gy。腦干＜54 Gy，脊髓＜45 Gy，晶體＜8 Gy，視神經(jīng)、視交叉＜54 Gy，顳頜關(guān)節(jié)＜ 60 Gy，顳葉＜60 Gy[8]。

Ⅰ期患者給予單純根治性放療，Ⅱ期及Ⅲ期患者化療方案選擇PF方案，由PICC置管輸注，于放療前一天開始，順鉑25 mg/m2，d1～d3靜脈滴注；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1～d5持續(xù)靜脈泵入，28天為一個(gè)療程，同步治療2療程。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予欖香烯注射液（大連華立金港制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H10960114）治療，取500 mg欖香烯溶解于0.9%氯化鈉注射液500 ml中，靜脈滴注，1次/天。欖香烯注射液貫穿整個(gè)鼻咽癌患者放化療治療過程中。同時(shí)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者在放化療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對(duì)癥給予預(yù)防性藥物。

1.3 指標(biāo)檢查

分別對(duì)兩組患者的免疫功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定，T細(xì)胞亞群的測(cè)定作為檢測(cè)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)。分別于治療前后抽取外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀對(duì)免疫功能指數(shù)CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞所占比例及CD4+/CD8+比例進(jìn)行分析。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照WHO實(shí)體瘤近期客觀療效的診療標(biāo)準(zhǔn)，主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分為完全緩解（CR）：全部可測(cè)量的臨床病灶全部消退并持續(xù)維持在4周以上；部分緩解（PR）：可測(cè)量病灶縮小50%以上，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：可測(cè)病灶縮?。?0%或增大＜25%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：可測(cè)病灶增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩≧R）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Karnofsky對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行功能狀態(tài)評(píng)價(jià)，得分越高，表明患者健康狀況越好[9]。

1.6 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及美國腫瘤放療協(xié)會(huì)（RTOG）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療期間反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)[10]，觀察兩組患者在治療期間有無出現(xiàn)口干、急性口腔黏膜反應(yīng)、頸部皮膚反應(yīng)、血液毒性（血小板降低、貧血）、消化道系統(tǒng)（惡心、嘔吐）等不良反應(yīng)，并對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、記錄。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，臨床治療效果采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效

分別對(duì)兩組患者近期療效進(jìn)行評(píng)估，觀察組的總有效率為82.61%（38/46）與對(duì)照組總有效率71.74%（33/46）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 免疫功能指標(biāo)評(píng)價(jià)

兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞所占比例以及CD4+/CD8+比例相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)系列治療后，兩組患者CD3+和CD4+水平無明顯差異。觀察組的CD8+水平（34.37±1.97）與對(duì)照組（31.35±2.39）相比較明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的CD4+/CD8+比例（0.98±0.18）與對(duì)照組（1.37±0.03）相比顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n(%))Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n(%))

2.3 兩組患者卡氏評(píng)分比較

兩組患者在治療前卡氏評(píng)分，觀察組（80.5±6.3）與對(duì)照組（82.4±5.9）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者卡氏評(píng)分結(jié)果均有所降低，而觀察組（60.3±5.3）與對(duì)照組（57.2±7.4）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

分別對(duì)兩組患者放化療期間急性不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，其中觀察組中有2例患者出現(xiàn)輕微靜脈炎，給予黃金如意膏涂抹一段時(shí)間均能自行緩解。兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而不良反應(yīng)多表現(xiàn)在急性口腔黏膜反應(yīng)、頸部皮膚反應(yīng)、血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)癥狀，分別對(duì)癥給予相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。同時(shí)觀察組在消化道反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

3 討論

鼻咽癌是一類嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，具有臨床發(fā)病率較高，起病隱匿，預(yù)后較差的特點(diǎn)。關(guān)于鼻咽癌發(fā)病的病因目前尚不清楚，較為肯定的關(guān)聯(lián)因素為EB病毒感染、接觸化學(xué)致癌物質(zhì)、飲食習(xí)慣（煙熏泡菜類食物）、環(huán)境因素等[11-12]，同時(shí)鼻咽癌發(fā)病與遺傳相關(guān)，其發(fā)病呈現(xiàn)明顯的地區(qū)性和家庭種族聚集性。由于鼻咽部特殊的解剖結(jié)構(gòu)及發(fā)病部位相對(duì)較深，與顱腦連接緊密等特點(diǎn)，在早期發(fā)病即可形成淋巴轉(zhuǎn)移，也使得鼻咽癌手術(shù)治療的預(yù)后較差。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群的變化分析 (,%)Table 2 Changes of T lymphocyte subsets in two groups before and after treatment (,%)

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群的變化分析 (,%)Table 2 Changes of T lymphocyte subsets in two groups before and after treatment (,%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 (%)Table 3 Incidence of adverse reactions in two groups (%)

臨床上，鼻咽癌的治療常以放化療為主，譚明等[13]報(bào)道84例鼻咽癌患者接受調(diào)強(qiáng)適形放療后，與對(duì)照組相比較，疾病緩解率為72.6%，疾病控制率為89.3%，表明調(diào)強(qiáng)適形放療對(duì)鼻咽癌患者作用效果顯著。在放化療聯(lián)合應(yīng)用治療晚期鼻咽癌方面，楊娜等[14]納入10個(gè)臨床研究1 200例患者M(jìn)eta分析同步放化療與單純放療應(yīng)用于晚期鼻咽癌的療效，結(jié)果顯示同步放化療較單純放化療的3年、5年生存率有顯著提高，同步放化療比單純放化療組更能提高晚期鼻咽癌患者的生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。因此，本研究也采用同步放化療治療鼻咽癌及對(duì)患者免疫功能進(jìn)行觀察。

欖香烯經(jīng)藥理研究證實(shí)具有抗腫瘤作用。以欖香烯為主要成分制成的欖香烯乳狀注射液在臨床上廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤，以及癌性胸腹水的治療，均取得了很好的臨床療效。有研究證實(shí)，欖香烯乳狀注射液與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療癌癥有減毒增效的作用[15]。在鼻咽癌治療方面，欖香烯注射液聯(lián)合放化療能顯著提高患者臨床療效，獲得較好的預(yù)后，其作用機(jī)制可能與提升血清中nm23H1表達(dá)水平，降低COX-2陽性率、VEGF表達(dá)水平密切相關(guān)[16-17]。本研究采用欖香烯同步放化療治療鼻咽癌，與對(duì)照組相比較，觀察組臨床總有效率為82.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明欖香烯注射液在鼻咽癌患者治療中能夠獲得很好的臨床獲益。監(jiān)測(cè)兩組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察組在血液毒性、皮膚以及消化道反應(yīng)等方面Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率低于對(duì)照組；在0°不良反應(yīng)發(fā)生情況上患者總?cè)藬?shù)高于對(duì)照組，本研究結(jié)果也顯示放化療聯(lián)合應(yīng)用欖香烯能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者生存質(zhì)量。

周云等[18]探討欖香烯注射液聯(lián)合靶向藥物吉非替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者免疫功能及生活質(zhì)量影響，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合欖香烯對(duì)NSCLC患者CD8+細(xì)胞率明顯下降，CD4+/CD8+細(xì)胞比例上升（P＜0.05）。表明欖香烯可增強(qiáng)晚期NSCLC患者免疫功能。雷俊華等[19]采用欖香烯聯(lián)合化療觀察對(duì)晚期NSCLC患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥組治療后KPS評(píng)分為（82.07±4.91）分顯著高于單純化療組的（74.83±5.74）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究對(duì)兩組患者外周淋巴細(xì)胞亞群CD8+水平檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組（34.37±1.97）與對(duì)照組（31.35±2.39）相比明顯上升（P＜0.05），CD4+/CD8+比例觀察組（0.98±0.18）與對(duì)照組（1.37±0.03）相比顯著下調(diào)（P＜0.05），治療后卡氏評(píng)分觀察組（60.3±5.3）與對(duì)照組（57.2±7.4）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；欖香烯同步放化療能提高患者生存質(zhì)量，改善患者免疫功能。

綜上可知，欖香烯同步放化療能改善鼻咽癌患者免疫功能，提高臨床總有效率，同時(shí)可降低放化療所帶來的不良反應(yīng)。同時(shí)我們也能看到本研究尚有一定局限性，主要是樣品量有待增加，缺乏多中心的系統(tǒng)研究，欖香烯同步放化療治療鼻咽癌的長期療效有待于進(jìn)一步觀察和研究。