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    乳腺癌病人前哨淋巴結(jié)1~2枚轉(zhuǎn)移、未行腋窩淋巴結(jié)清掃:影響因素和預后

    2020-01-01 13:03:28陳小松吳佳毅何建蓉李亞芬陳偉國沈坤煒
    診斷學(理論與實踐) 2019年5期
    關(guān)鍵詞:陰性輔助淋巴結(jié)

    陳小松,吳佳毅,黃 歐,何建蓉,朱 麗,李亞芬,陳偉國,沈坤煒

    (上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心,上海 200025)

    前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)陰性乳腺癌病人的標準ALN手術(shù)方式。對于前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)陰性病人,可免除進一步腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)[1]。ACOSOG Z0011研究證實,對于臨床ALN陰性、cT1-2、SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移,且接受保乳和術(shù)后放療的乳腺癌病人,進一步ALND并不提高局部控制率和總生存率。因此對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人,可豁免ALND[1-2]。但目前臨床實踐并不是所有滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人均按其手術(shù)方式處理,部分病人仍接受ALND。同時,目前尚缺乏我國女性乳腺癌病人相關(guān)的研究報道。故本研究擬入組滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人,分析影響其未接受進一步ALND的相關(guān)因素,并隨訪其預后,為臨床的進一步治療提供幫助。

    資料與方法

    一、病人特征和分組

    入組2012年1月至2019年8月,在我院乳腺疾病診治中心接受手術(shù)治療的女性浸潤性乳腺癌病人。對于ALN手術(shù),首先接受SLNB。SLN術(shù)中冷凍病理檢查或術(shù)后石蠟病理檢查證實為1~2枚轉(zhuǎn)移,后續(xù)接受或不接受ALND。其他入組標準包括:cT1-2N0、超聲檢查ALN陰性或可疑但細針穿刺陰性、未接受新輔助治療、非多灶性或多中心病灶、接受保乳手術(shù)治療和術(shù)后接受放療。所有病人信息及治療、隨訪信息均來自上海交通大學乳腺癌數(shù)據(jù)庫(Shanghai Jiao Tong University Breast Cancer Database,SJTU-BCDB)。SLN陽性未行進一步ALND為SLNB組,接受進一步ALND為ALND組。

    二、分子分型

    激素受體(hormonal receptor,HR)陽性包括雌激素受體(estrogen receptor,ER)或孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性。Luminal型乳腺癌為HR+/HER2-。三陰型乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)為HR-/HER2-。HER2陽性乳腺癌為任何HR狀態(tài)/HER2+。Ki67高表達界值為14%,Ki67<14%為低表達。

    三、SLNB

    對于臨床ALN陰性乳腺癌病人,行SLNB前,以生理鹽水1∶1稀釋亞甲藍,在同側(cè)乳房皮下或乳暈區(qū)注射2 mL,注射后局部按摩5~8 min。術(shù)中切開腋窩皮膚和皮下脂肪后,切取藍染的淋巴結(jié)為SLNB。對于術(shù)中可觸及的腫大淋巴結(jié)亦一并切除。以上兩組淋巴結(jié)記為SLN。術(shù)中SLN行冷凍病理檢查,術(shù)后再行石蠟病理檢查,陽性為SLN轉(zhuǎn)移。SLN轉(zhuǎn)移個數(shù)以最終石蠟病理報告為準;SLN轉(zhuǎn)移比例按照SLN轉(zhuǎn)移個數(shù)/SLN總個數(shù)計算,根據(jù)其比例,將病人分為<1/3、1/3~2/3和>2/3三組。

    四、統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。病人的臨床病理指標、術(shù)后復發(fā)和死亡采用描述性分析。SLNB和ALND組間指標差異及影響術(shù)后輔助化療的因素,采用卡方檢驗,并進一步行Logistic回歸多因素分析。用優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及95%CI表示。所有統(tǒng)計均為雙側(cè)檢測。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    結(jié) 果

    一、臨床病理特征

    本研究共161例SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移病人,SLNB組和ALND組分別有78(48.4%)和83(51.6%)例。平均年齡(52.7±12.9)歲,其中≥65歲29(18.0%)例。腫瘤分期為T1和T2的分別為108(67.1%)和53(32.9%)例。134(83.2%)例有1枚SLN轉(zhuǎn)移,27(16.8%)例有SLN 2枚轉(zhuǎn)移。按SLN陽性/總SLN數(shù)比值進行三分類,分別為<1/3比值125(77.6%)例、1/3~2/3比值19(11.8%)例和>2/3比值17(10.6%)例。137(85.1%)例表達ER,HER2陽性比例為13.7%(22例)。Luminal A、B型、TNBC和HER2陽性乳腺癌病人分別為123(76.4%)、12(7.5%)和22(13.7%)例。按手術(shù)年份進行分類,分別有32、42、44和43例在2012~2013年、2014~2015年、2016~2017年 和2018~2019年接受手術(shù)(見表1)。在83例接受進一步ALND的病人中,在總ALN轉(zhuǎn)移負荷方面,79例(95.2%)病人術(shù)后總ALN轉(zhuǎn)移為1~2枚,4例(4.8%)總ALN轉(zhuǎn)移為3枚;在清掃標本中發(fā)現(xiàn)11例(13.3%)有非SLN轉(zhuǎn)移。

    表1 臨床病理特征[n(%)]

    二、SLNB組和ALND組臨床病理特征差別

    SLNB和ALND組病人在體質(zhì)量指數(shù)、月經(jīng)狀態(tài)、乳腺癌/卵巢癌家族史、腫瘤位置、病理類型、腫塊直徑、脈管癌栓、組織學分級、SLN轉(zhuǎn)移比例、SLN轉(zhuǎn)移個數(shù)、PR、HER2、Ki67以及分子分型方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。年齡(P=0.044)、ER表達(P=0.040)及手術(shù)年份(P<0.001)在SLNB和ALND組間差異具有統(tǒng)計學意義(見表1)。SLNB組的平均年齡為(54.7±13.5)歲,高于ALND組的(50.7±12.1)歲;≥65歲的病人在兩組的比例分別為25.6%(20例)和10.8%(9例)。ALND組有17例(20.5%)ER陰性,高于SLNB組的7例(9.0%)。2012~2013年期間接受手術(shù) 的32例,僅4例(12.5%)未行進一步ALND;而2018~2019年接受手術(shù)治療的43例病人中,未行ALND有36例(83.7%)(見圖1)。

    對年齡分類等3個單因素分析P值不超過0.05的指標行多因素分析發(fā)現(xiàn),對于滿足ACOSOG Z0011條件的病人,僅手術(shù)年份是SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移、未行ALND的獨立影響因素(P<0.001),而年齡以及ER表達與進一步ALND無顯著相關(guān)。相比2012~2013年期間接受手術(shù)的病人,有更多病人在2014~2015年(OR=5.07,95%CI:1.46~17.65,P=0.011)、2016~2017年(OR=6.78,95%CI:1.97~23.32,P=0.002)以及2018~2019年(OR=39.47,95%CI:10.15~153.57,P<0.001)期間未行進一步ALND(見表2),分別有17例(17/42,40.5%)、21例(21/44,47.7%)和36例(36/43,83.7%)。

    表2 乳腺癌病人臨床病理指標與未行進一步ALND的多因素分析

    三、SLNB組與ALND組輔助化療和預后差異

    圖1 乳腺癌病人接受SLNB和ALND手術(shù)在不同年份的分布情況

    圖2 SLNB和ALND組乳腺癌病人化療的例數(shù)

    共14(8.7%)例術(shù)后未接受輔助化療。SLNB組有14.1%(11例)未行輔助化療,高于ALND組的3.6%(3例)(P=0.018)(見圖2)。單因素分析,發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.001)、月經(jīng)狀態(tài)(P=0.016)和ALN手術(shù)方式(P=0.018)與術(shù)后輔助化療相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn),年齡是病人輔助化療的獨立影響因素(P<0.001),而ALN手術(shù)方式不與輔助化療相關(guān)(P=0.169)。

    表3 復發(fā)和死亡事件

    將入組且術(shù)后隨訪超過1年的131例病人納入預后分析,SLNB和ALND組分別有51和80例。中位隨訪42.0個月,9例復發(fā),2例死亡。在SLNB組6例(11.8%)復發(fā)病人中,3、2和1例分別為遠處轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)和第二原發(fā)腫瘤,其中同側(cè)ALN和胸壁復發(fā)各1例;而在ALND組的3例(3.8%)復發(fā)中,2例和1例分別為遠處轉(zhuǎn)移和第二原發(fā)腫瘤,無ALN復發(fā)。SLNB和ALND組各有1例因乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移后死亡(見表3)。

    討 論

    SLNB是臨床ALN陰性乳腺癌病人的標準手術(shù)方式,對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移的病人,進一步ALND較單純SLNB并未顯著改善預后[2]。目前臨床已常規(guī)推薦[1],但在中國乳腺癌人群中應用較少。本研究共入組161例滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人,其中78例未行進一步ALND,并發(fā)現(xiàn)其與手術(shù)年份相關(guān)。從2012~2013年的12.5%,上升到2018~2019年的83.7%。SLNB和ALND組病人均具有較好的局部控制率,僅2例在SLNB組發(fā)生局部復發(fā)。

    乳腺癌手術(shù)治療從“最大的可耐受”發(fā)展到目前的“最小的有效治療”[3]。對于ALN手術(shù)的處理,從原先的ALND、內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃到目前的SLNB。NSABP B32研究證實,對于臨床ALN陰性的病人,SLNB與ALND具有相似的預后[4]。在此基礎(chǔ)上,針對cT1-2N0、接受保乳和計劃放療的乳腺癌病人,ACOSOG Z0011試驗證實,對于SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移的病人,SLNB組和ALND組具有相似的10年ALN復發(fā)率。提示對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人,可豁免ALND[5]。IBCSG 23-01試驗發(fā)現(xiàn),對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人,進一步ALND不提高病人的局控率和總生存[6]。本研究161例滿足ACOSOG Z0011試驗入組標準的病人,78(48.4%)例未行進一步ALND,低于國外報道的約80%未行ALND,可能與外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗結(jié)果的認可,以及與病人溝通以及放療等學科溝通有關(guān)[7-10]。對于在2018~2019年接受手術(shù)治療的病人,筆者發(fā)現(xiàn)未行ALND的比例為83.7%,接近國外研究報道,提示外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011試驗結(jié)果認可后,逐漸增加其在臨床的應用。本研究中位隨訪42.0個月,共有9例復發(fā),其中胸壁復發(fā)和ALN復發(fā)各1例,均在SLNB組,但由于其隨訪病人數(shù)較少,兩組事件數(shù)均較少,尚不能就兩組的復發(fā)率做統(tǒng)計比較。

    對于SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移且滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人,哪些因素會影響醫(yī)師未行后續(xù)ALND?本研究單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡大、ER陽性以及手術(shù)年份近是影響病人未行ALND的相關(guān)因素。多因素分析發(fā)現(xiàn),只有手術(shù)年份是影響病人未行進一步ALND的相關(guān)因素(P<0.001),單純SLNB比例從2012~2013年的12.5%,上升到2018~2019年的83.7%。Howard等[11]根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),對于SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移的病人,在2010年ASCO會議報道以及2011年發(fā)表ACOSOG Z0011正式結(jié)果后,ALND比例即發(fā)生顯著下降。對比2008年,2012年ALND比例下降比值達到32.6%,提示臨床外科醫(yī)師對ACOSOG Z0011結(jié)果較為信服,結(jié)果公布后即改變臨床實踐。來自荷蘭的研究顯示,對于cT1-2N0、SLN陽性的乳腺癌病人,ALND比例從2011年的75%下降到2015年的17%。除手術(shù)時間外,年輕、浸潤性小葉癌、高組織學分級(低分化)和非教學醫(yī)院手術(shù)是影響不豁免ALND的因素[12]。

    對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的乳腺癌病人,行進一步ALND,有27%的病人有額外的ALN轉(zhuǎn)移[2]。在IBCSG 23-01試驗中,對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人,有13%的病人有非SLN轉(zhuǎn)移[6]。本研究83例接受后續(xù)ALND的病人中,有11例(13.3%)存在非SLN轉(zhuǎn)移,低于ACOSOG Z0011試驗的27%,可能與本研究入組病人脈管癌栓比例低、且超聲檢查均為陰性相關(guān)。筆者既往研究發(fā)現(xiàn),對于cT1-2、ALN陰性的病人,如其超聲檢查ALN陰性,SLN陽性率為16.5%,非SLN轉(zhuǎn)移比例為19.6%;如超聲檢查ALN可疑,但細針穿刺陰性的病人,其SLN陽性率為21.5%,非SLN轉(zhuǎn)移比例為12.5%,提示本組病人非SLN陽性率較低可能與術(shù)前ALN超聲檢查相關(guān)[13]。

    乳腺癌輔助化療與原發(fā)腫瘤的分子分型、解剖學分期以及病人意愿相關(guān)[14]。對于SLN 1~2枚轉(zhuǎn)移的病人,額外ALN轉(zhuǎn)移數(shù)目的檢出,是否會影響病人輔助化療的決策?ACOSOG Z0011試驗發(fā)現(xiàn),SLNB和ALND組病人接受術(shù)后輔助化療的比例分別為57.9%和58.0%,未見差異有統(tǒng)計學意義[2]。在IBCSG 23-01試驗中,對于SLN微轉(zhuǎn)移的病人,SLNB和ALNB組術(shù)后接受輔助化療的比例差異無統(tǒng)計學意義,分別為22%和23%[6],提示對于SLN陽性的病人,輔助化療的選擇根據(jù)SLN狀態(tài)和分子分型等因素即可決定,額外ALN轉(zhuǎn)移的檢出,不影響其輔助化療方案的制定。本研究共147例(91.3%)術(shù)后接受輔助化療,高于ACOSOG Z0011的58%,可能與其組織學分級高、ER陰性率高以及T2病人多相關(guān)。SLNB組未行輔助化療的比例高于ALND組(14.1%比3.6%,P=0.018),可能與SLNB組年齡較大相關(guān),≥65歲的病人比例在SLNB組為25.6%,高于ALND組的10.8%。但多因素分析顯示,影響術(shù)后輔助化療的獨立影響因素為年齡,與ALN手術(shù)方式無關(guān)。

    ACOSOG Z0011試驗的10年隨訪發(fā)現(xiàn),SLNB和ALND組病人的淋巴結(jié)復發(fā)率均較低,分別為1.5%和0.5%[5]。本研究中位隨訪42個月,僅1例SLNB組病人發(fā)生同側(cè)ALN復發(fā),復發(fā)率為1.3%。如延長隨訪時間,SLNB組是否有更高的ALN復發(fā)率?ACOSOG Z0011試驗發(fā)現(xiàn),在7例淋巴結(jié)復發(fā)病人中,僅1例發(fā)生在術(shù)后5年,提示淋巴結(jié)復發(fā)較多發(fā)生在術(shù)后5年內(nèi),延長隨訪時間對于淋巴結(jié)復發(fā)率的檢出價值不大[5]。除局部區(qū)域復發(fā)外,SLNB組有3例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,而ALND組為2例。兩組各有1例死亡,提示進一步ALND可能并不改善此類病人的預后,待擴大樣本量后進一步分析驗證。

    本研究發(fā)現(xiàn),對于滿足ACOSOG Z0011試驗條件的病人,具有較低的ALN復發(fā)率,進一步ALND并不提高其預后,待進一步研究證實。

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