102例胰腺實(shí)性-假乳頭瘤臨床與病理學(xué)特征分析

馬淑穎 徐程 吳靚

[摘要] 目的 探討胰腺實(shí)性-假乳頭瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）的臨床及病理學(xué)特征。 方法 回顧分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年6月～2018年7月共102例SPN的臨床資料、病理學(xué)特征及隨訪結(jié)果。 結(jié)果102例SPN中86例為女性（84.3%），16例為男性（15.7%），平均年齡（34.96±12.76）歲。鏡下腫瘤主要由實(shí)性巢片狀區(qū)及假乳頭狀區(qū)構(gòu)成，常伴有退行性改變。絕大多數(shù)SPN均陽性表達(dá)α-AT、Vimentin、CD10等免疫標(biāo)記;幾乎不表達(dá)CgA;β-Catenin和CD99的表達(dá)具有特征性。除1例老年女性外，其余患者在隨訪期間均存活，且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)轉(zhuǎn)移。 結(jié)論SPN是一種好發(fā)于年輕女性的較少見的低度惡性腫瘤，病理診斷上需與假性囊腫、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腺泡細(xì)胞癌鑒別。絕大多數(shù)SPN患者經(jīng)手術(shù)完整切除腫瘤后預(yù)后良好。

[關(guān)鍵詞] 胰腺實(shí)性-假乳頭瘤;臨床特征;病理學(xué);免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R735.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0126-05

Analysis of clinical and pathological features of 102 cases of pancreaticsolid pseudopapillary neoplasm

MA Shuying ? XU Cheng ? WU Jing ? CHEN Tianyu ? PAN Beijing

Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing ? 210029， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological features of solid pseudopapillary neoplasm（SPN）. Methods The clinical data， pathological features and follow-up results of 102 SPN patients from the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from June 2014 to July 2018 were retrospectively analyzed. Results Of the 102 SPNs， 86 were female（84.3%） and 16 were male（15.7%）， with an average age of（34.96±12.76） years old. Microscopic tumors were mainly composed of solid nested areas and pseudo-papillary areas， often accompanied by degenerative changes. Most SPNs positively expressed immunological markers such as α-AT， Vimentin， and CD10， and almost has no expression of CgA. The expression of β-Catenin and CD99 was characteristic. Except for one elderly woman， the remaining patients survived during follow-up and there was no recurrence or new metastasis. Conclusion SPN is a rare and low-malignant tumor that occurs in young women. The pathological diagnosis needs to be differentiated from pseudocyst， neuroendocrine tumor and acinar cell carcinoma. The vast majority of SPN patients have a good prognosis after surgically complete tumor resection.

[Key words] Pancreatic solid pseudopapillary neoplasm; Clinical features; Pathology; Immunohistochemistry

胰腺實(shí)性-假乳頭瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）是一種主要發(fā)生于年輕女性的低度惡性腫瘤，較少見，約占胰腺腫瘤的1%～2%[1]。它由Frantz于1959年首次報(bào)道[2]，曾經(jīng)使用過多種命名，包括實(shí)性乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary tumor）、乳頭狀-囊性腫瘤、實(shí)性及乳頭狀上皮性腫瘤及Frantz瘤，WHO（1996）將該腫瘤統(tǒng)一命名為實(shí)性假乳頭狀腫瘤，被絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。WHO（2000）胰腺腫瘤分類將SPN分為具有交界性惡性潛能的實(shí)性假乳頭狀腫瘤和實(shí)性假乳頭狀癌。WHO（2010）將SPN定義為低度惡性的上皮性腫瘤，直接將SPN歸入惡性腫瘤范疇，ICD-O編碼 8452/3。由于影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，近年來SPN的發(fā)病率有上升趨勢，但其組織起源及發(fā)病機(jī)制至今未有定論。我們回顧性分析了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年6月～2018年7月共102例經(jīng)手術(shù)切除且病理證實(shí)為胰腺實(shí)性-假乳頭瘤的患者，描述其基本資料、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、手術(shù)情況、病理學(xué)表現(xiàn)、隨訪結(jié)果，并結(jié)合文獻(xiàn)討論其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷以及可能的組織起源和發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年6月～2018年7月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除且病理證實(shí)為胰腺實(shí)性-假乳頭瘤并具有完整臨床資料的患者共102例，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師復(fù)查切片。102例胰腺SPN中，女86例（84.3%），男16例（15.7%），診斷時(shí)患者年齡9～83歲，平均（34.96±12.76）歲。其中36例術(shù)前有臨床癥狀（35.3%），腹痛（24例，23.5%）最常見，其次是腹脹不適（8例，7.8%），其他癥狀包括腰背痛、胸部不適等。其余66例無明顯臨床癥狀，于影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胰腺占位而就診。此外，其中4例患者術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺活檢病理確診。

1.2 方法

1.2.1 影像學(xué)檢查方法 ?所有102例SPN患者術(shù)前均行影像學(xué)檢查，包括超聲、CT、MRI檢查。其中42例行超聲檢查，82例行CT檢查，24例行MRI檢查。常規(guī)影像學(xué)檢查并記錄腫塊部位、大小、數(shù)目、性質(zhì)、形態(tài)、邊界、內(nèi)部密度、血供情況、與周圍組織關(guān)系、增強(qiáng)后腫塊內(nèi)部有無強(qiáng)化等。

1.2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測方法 ?有68例SPN患者術(shù)前行血清腫瘤標(biāo)志物檢測，包括AFP（參考值<20.00 ng/mL）、CEA（參考值<4.70 ng/mL）、CA125（參考值<35.00 U/mL）、CA199（參考值<39.00 U/mL）、CA724（參考值<6.90 U/mL）、CYFRA21-1（參考值<3.30 ng/mL）、NSE（參考值<16.30 ng/mL）。

1.2.3 病理檢查方法 ?手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)細(xì)致大體檢查并記錄腫塊數(shù)目、部位、大小、色澤、形狀、質(zhì)地、邊界和其他表面特征以及切面情況等，取材后經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法，操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行，石蠟切片脫蠟水化后高壓修復(fù)15 min滴加一抗，置4℃冰箱孵育過夜，PBS沖洗后加二抗，室溫孵育20 min，DAB顯色3～5 min，HE對(duì)比染色，分化，脫水，透明并固封，光鏡觀察?？贵wα-AT、Vimentin、PR、CD10、CyclinD1、CD56、CK（pan）、Syn、CgA、NSE、β-Catenin、CD99、Ki-67試劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 結(jié)果判定

根據(jù)免疫組化染色結(jié)果，抗體可在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核著色，呈棕黃色顆粒狀著色為陽性。每張切片任選10個(gè)高倍視野，計(jì)數(shù)陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)及腫瘤細(xì)胞總數(shù)，得出陽性腫瘤細(xì)胞百分率，無陽性腫瘤細(xì)胞為陰性（-），>10%為陽性（+），并可分為局灶陽性和彌漫陽性[3]。其中Ki-67增殖指數(shù)以陽性腫瘤細(xì)胞的百分率表示。

1.4觀察指標(biāo)

（1）輔助檢查：包括影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測;（2）手術(shù)情況：包括手術(shù)方式、腫塊部位;（3）病理檢查：包括大體檢查、光鏡檢查、免疫組化;（4）隨訪結(jié)果。

1.5 隨訪

采用電話隨訪患者的方法，以患者手術(shù)后第1天為隨訪起始點(diǎn)，以各種原因死亡為隨訪終止點(diǎn)，截止隨訪日期為2019年1月底。

2 結(jié)果

2.1 輔助檢查

2.1.1 影像學(xué)檢查 ?所有102例SPN患者術(shù)前均行影像學(xué)檢查，包括超聲、CT、MRI檢查。其中48例（47.1%）術(shù)前考慮胰腺SPN，20例（19.6%）考慮為囊腺瘤、胰腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤、假性囊腫、胰腺炎等。超聲顯示胰腺內(nèi)實(shí)質(zhì)性團(tuán)塊，內(nèi)部回聲不均勻，可有鈣化灶，邊界尚清（圖1A）。CT平掃示胰腺內(nèi)類圓形稍低密度影，其內(nèi)密度欠均勻，病灶邊緣見點(diǎn)狀或環(huán)形鈣化灶，界尚清，增強(qiáng)后病灶實(shí)性成分不均勻強(qiáng)化（圖1B）。MRI檢查顯示胰腺內(nèi)類圓形囊實(shí)性占位，與胰管不相通，呈長T1長T2信號(hào)，邊界尚清，其內(nèi)信號(hào)不均勻，增強(qiáng)掃描可見實(shí)性成分強(qiáng)化（圖1C）。

2.1.2 腫瘤標(biāo)志物檢測 ?共有68例SPN患者術(shù)前行血清腫瘤標(biāo)志物檢測，結(jié)果提示26例SPN血清腫瘤標(biāo)志物異常。其中NSE升高者39.1%（18/46），范圍17.54～>370 ng/mL;CA125升高者7.5%（4/53），范圍36.80～64.90 U/mL;CYFRA21-1升高者4.4%（2/45），范圍3.75～4.44 ng/mL;CA724升高者4.4%（2/45），范圍8.54～22.44 U/mL;CEA升高者3.0%（2/66），范圍6.52～7.52 ng/mL;AFP、CA199均未見異常。

2.2 手術(shù)情況

2.2.1 手術(shù)方式 ?102例患者均行手術(shù)切除治療，9例行胰腺腫瘤局部切除術(shù)，22例行中段胰腺切除術(shù)，24例行胰十二指腸切除術(shù)，25例行保留脾臟的胰體尾切除術(shù)，21例行胰體尾加脾臟切除術(shù)，1例行全胰切除術(shù)。

2.2.2 腫塊部位 ?102例患者中35例（34.3%）腫瘤位于胰頭部，2例（2.0%）位于胰腺頭頸交界，6例（5.9%）位于胰腺頸部，6例（5.9%）位于胰腺頸體交界，15例（14.7%）位于胰體部，26例（25.5%）位于胰腺體尾交界，12例（11.8%）位于胰尾部。

2.3 病理檢查

2.3.1 大體檢查 ?大體上，SPN為較大、圓形、實(shí)質(zhì)性腫物，多有包膜且與周圍胰腺組織分界清楚。腫瘤切面呈黃褐色至紅褐色，多較軟，可見出血、壞死和囊性區(qū)域。各區(qū)域所占的比例在不同腫瘤中差異較大。本組SPN中腫瘤最大徑范圍1～16.5 cm，平均（5.09±2.93）cm。102例SPN均為單發(fā)，其中45例為實(shí)性（44.1%），13例為囊性（12.7%），44例為囊實(shí)性（43.1%），實(shí)性、囊性和囊實(shí)性腫瘤的平均大小分別為直徑（3.46±1.27）cm、（7.38±3.10）cm和（6.08±3.24）cm。其中18例SPN肉眼可見出血、壞死。

2.3.2 光鏡檢查 ?102例SPN中37例鏡下可見腫瘤侵及周圍胰腺實(shí)質(zhì)，11例浸潤胰腺周圍脂肪組織。2例SPN侵犯胰腺周圍器官，包括1例累及副脾，1例累及脾臟被膜。分別在7例SPN中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯，1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2例SPN在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移并經(jīng)病理證實(shí)，還有1例術(shù)中發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜多發(fā)轉(zhuǎn)移。102例SPN中有2例同時(shí)伴有胰腺導(dǎo)管上皮不典型增生，分別伴PanIN（胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變）-1和PanIN-2。所有患者腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)相似，腫瘤主要由形態(tài)較一致的黏附性差的腫瘤細(xì)胞形成的實(shí)性巢片狀區(qū)及假乳頭狀區(qū)構(gòu)成。假乳頭狀區(qū)表現(xiàn)為特征性的分支狀乳頭，含纖維血管軸心，乳頭表面被覆數(shù)層腫瘤細(xì)胞（封三圖9A）。其間質(zhì)常有不同程度的透明變、黏液變。常伴有出血、囊性變、膽固醇結(jié)晶的異物巨細(xì)胞反應(yīng)、泡沫細(xì)胞、鈣化灶甚至骨化等退行性改變（封三圖9B、C）。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸或空泡狀，胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，常有核溝或凹陷，核分裂罕見。本組SPN其中1例鏡下整個(gè)腫塊90%以上均為鈣化、骨化物及大片壞死、出血區(qū)，其內(nèi)可見多量膽固醇結(jié)晶及異物巨細(xì)胞反應(yīng)，局灶可見泡沫細(xì)胞。僅在壞死、出血周邊可見極少量實(shí)性腫瘤細(xì)胞巢，有些區(qū)域有近似假乳頭樣的結(jié)構(gòu)，可見壞死退變的假乳頭偽影，后經(jīng)免疫組化證實(shí)為胰腺實(shí)性-假乳頭瘤，查閱相關(guān)文獻(xiàn)也有類似的病例報(bào)道[4，5]。

2.3.3 免疫組化 ?絕大多數(shù)SPN均陽性表達(dá)α-AT（79/79，100%）、Vimentin（72/73，98.6%）、PR（76/91，83.5%）、CD10（90/94，95.7%）、CyclinD1（32/34，94.1%）、CD56（89/96，92.7%）;CK（pan）、Syn、NSE的表達(dá)情況不一，其中CK（pan）彌漫陽性者52.5%、局灶陽性者10%、陰性者37.5%，Syn47.5%呈彌漫陽性、28.3%局灶陽性、24.2%呈陰性，NSE陽性者占31.0%、陰性者占69.0%;腫瘤幾乎不表達(dá)CgA，90例SPN中僅2例呈局灶陽性（2.2%）;SPN免疫組化中β-Catenin和CD99的表達(dá)具有特征性，其中β-Catenin在所有病例中均呈彌漫強(qiáng)陽性（93/93），且定位表現(xiàn)出明顯特異性，即在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，而細(xì)胞膜均為陰性，與周圍正常胰腺組織的彌漫性細(xì)胞膜陽性形成鮮明對(duì)比。在39例SPN中有19例CD99呈陽性（48.7%），且其表達(dá)呈特征性的細(xì)胞核旁點(diǎn)狀陽性;99例SPN中除2例Ki-67指數(shù)為10%，其余均<5%（封三圖10）。

2.4隨訪結(jié)果

術(shù)后隨訪6～56個(gè)月，除1例診斷時(shí)83歲的老年女性已死亡，其余患者均存活。除2例SPN在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其余SPN患者在隨訪期間均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)轉(zhuǎn)移。

3討論

胰腺實(shí)性-假乳頭狀瘤較為少見，本組SPN發(fā)病率約占我院同期胰腺腫瘤的3.5%，稍高于文獻(xiàn)報(bào)道。2016年國內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道SPN約占該醫(yī)院胰腺腫瘤的6.5%[6]。該腫瘤好發(fā)于年輕女性，男性少見。102例SPN中84.3%為女性，男性患者占15.7%。診斷時(shí)患者平均年齡（34.96±12.76）歲，與國內(nèi)其他報(bào)道相似[7-9]。SPN通常在常規(guī)體檢或因其他疾病進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)可因出現(xiàn)腹部不適、早飽、惡心、嘔吐或腹痛等癥狀而就診。本組102例SPN中36例有臨床癥狀（35.3%），其中腹痛（24例，23.5%）最常見，其余66例無明顯臨床癥狀。SPN可見于胰腺的任何部位，本組病例中34.3%的腫瘤位于胰頭部，2.0%位于胰腺頭頸交界，5.9%位于胰腺頸部，5.9%位于胰腺頸體交界，14.7%位于胰體部，25.5%位于胰腺體尾交界，11.8%位于胰尾部。

影像學(xué)檢查，包括超聲[10]、CT、MRI是術(shù)前診斷胰腺SPN的主要手段。借助影像學(xué)檢查，部分病例可以在手術(shù)前考慮到該腫瘤的可能性，本組102例SPN中47.1%術(shù)前影像學(xué)診斷考慮為胰腺SPN，但是仍有19.6%的病例術(shù)前臨床及影像學(xué)上與胰腺的囊腺瘤、胰腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤、假性囊腫、胰腺炎等難以區(qū)別。目前臨床常用的腫瘤標(biāo)志物包括AFP、CEA、CA199、CA724、CYFRA21-1、NSE等，其中39.1%的SPN患者血NSE升高，血CA125、CYFRA21-1、CA724、CEA等僅在個(gè)別病例中有升高，其余42例未發(fā)現(xiàn)血腫瘤標(biāo)志物異常，提示血腫瘤標(biāo)志物檢測對(duì)該病的術(shù)前診斷作用較有限。另有4例患者術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺活檢病理確診為SPN，對(duì)術(shù)前手術(shù)方式的選擇具有重要幫助。

胰腺SPN主要需與胰腺假性囊腫、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腺泡細(xì)胞癌鑒別。大的完全囊性的SPN在影像學(xué)和大體上可能與假性囊腫相似。然而假性囊腫往往與胰腺炎病史有關(guān)，且其囊液中淀粉酶含量高，鏡下胰腺假性囊腫內(nèi)壁無上皮細(xì)胞被覆。胰腺SPN與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鑒別更為困難，兩者鏡下表現(xiàn)有時(shí)甚為相似。我院2014年6月～2018年7月的胰腺手術(shù)標(biāo)本中，光鏡下初步診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，經(jīng)免疫組化證實(shí)為SPN的有5例;光鏡診斷考慮為SPN，后免疫組化診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有3例。我們經(jīng)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一般沒有SPN中的退行性改變，如泡沫細(xì)胞反應(yīng)、膽固醇結(jié)晶等。此外，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞核染色質(zhì)呈特征性的點(diǎn)狀，即所謂的“椒鹽”或“胡椒”樣的核。與此不同，SPN的細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，常有核溝或凹陷。兩種腫瘤Syn和CD56免疫組化染色均可呈陽性，但SPN的CgA幾乎均為陰性，而Vimentin呈彌漫強(qiáng)陽性且β-Catenin呈特征性的核陽性、CD99呈核旁點(diǎn)狀陽性，可據(jù)此與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相區(qū)別。SPN還需與腺泡細(xì)胞癌鑒別。SPN常見于年輕女性，而腺泡細(xì)胞癌在老年男性中更為常見。腺泡細(xì)胞癌是一種實(shí)體性腫瘤，其特征是細(xì)胞胞漿呈嗜酸性顆粒狀，細(xì)胞核圓形至橢圓形，有明顯的單個(gè)核仁。此外，腺泡細(xì)胞癌中胰蛋白酶、脂肪酶及糜蛋白酶免疫組化染色呈陽性，對(duì)診斷具有重要價(jià)值。