四君子湯加減治療胃癌化療所致骨髓抑制臨床觀察

姚 望 姚慶華

胃癌（gastric cancer，GC）是最常見的消化道腫瘤之一，具有高發(fā)病率及致死率的特點(diǎn)[1]?；熥鳛橹委熚赴┑闹饕侄沃?，在一定程度上能控制腫瘤局部進(jìn)展，但其產(chǎn)生的毒副作用也嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致化療療程的中止。骨髓抑制是常見的副反應(yīng)之一，患者體內(nèi)紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板降低，出現(xiàn)嚴(yán)重的感染和出血。脾胃虛弱證型是胃癌患者最常見的證型之一[2]，且脾虛證候在化療后較為明顯。四君子湯是健脾益氣的代表方劑，本研究探討四君子湯加減治療胃癌患者化療所致骨髓抑制的作用，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 抽取2018 年12 月—2019 年3 月在浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科化療的80 例胃癌患者，均符合脾胃虛弱證型，其中男58 例，年齡35～66 歲，女22 例，年齡32～58 歲；腺癌56 例（70.00%）、腺鱗癌16 例（20.00%）和鱗癌8 例（10.00%）；TNM 分期：II 期11 例（13.75%）、III 期49例（61.25%）、IV 期20 例（25.00%）；采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組40 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》（WS316-2010）中“胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)”[3]：纖維胃鏡檢查等方法確立胃癌臨床診斷，確診依據(jù)是組織病理學(xué)檢查結(jié)果[4]；（2）胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：按照2016 年國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)；（3）骨髓抑制診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：骨髓抑制程度參考世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)；（4）“脾胃虛弱”證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，具體表現(xiàn)為食少便溏，體倦乏力，少氣懶言，脘腹脹滿，食后尤甚，面色無(wú)華，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈緩弱。

1.3 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70 歲；（2）經(jīng)病理學(xué)確診為胃惡性腫瘤；（3）接受術(shù)后輔助化療或姑息性化療，在化療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制情況；（4）Karnofsky 評(píng)分[8]≥70 分；（5）符合“脾胃虛弱”的中醫(yī)辨證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯心、肝、腎等嚴(yán)重疾病及機(jī)能嚴(yán)重障礙不能耐受化療患者，且缺少病理診斷依據(jù)者；（2）不符合入組標(biāo)準(zhǔn)者、資料不全影響療效判斷者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）依從性差者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)過(guò)程中途退出者；（2）治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，且不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)方案者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組患者均采取化療措施控制病情。當(dāng)患者白細(xì)胞低于4×109/L，中性粒細(xì)胞低于1.9×109/L 時(shí)，對(duì)照組采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）注射液（齊魯制藥有限公司，批號(hào)201810027KBA，規(guī)格：100mg/0.6mL/支）治療，皮下注射，1 次100mg，1 天1 次，連用5 天。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上運(yùn)用四君子湯加減治療：黨參、炒白術(shù)各15g，茯苓12g，炙甘草6g。隨證加減：寒濕者加白豆蔻6g，姜半夏9g，砂仁6g；濕熱者將黨參改太子參15g，并加淡竹葉12g，炒黃芩9g，生薏苡仁30g；陽(yáng)虛者加淫羊藿15g，干姜3g；陰虛者加枸杞子、女貞子各12g；血瘀者加赤芍、郁金各9g；氣虛明顯者加蜜炙黃芪30g。由浙江省腫瘤醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制成100mL 藥液并密封成袋，溫?zé)岱茫? 次1 袋，1 天2次，連用21 天。

2.2 觀察指標(biāo)（1）血液學(xué)指標(biāo)：在治療前和治療6、14、21 天后檢測(cè)患者血常規(guī)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血小板等。（2）免疫指標(biāo)：在治療前和治療21 天后檢測(cè)T 細(xì)胞亞群及免疫球蛋白，T 細(xì)胞亞群包括自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+比值；免疫球蛋白包括IgM、IgG 和IgA。（3）脾虛量化表評(píng)定：詳細(xì)詢問(wèn)患者癥狀及體征，運(yùn)用辨證論治的方法對(duì)患者進(jìn)行辨證分析，確定脾胃虛弱的患者，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]進(jìn)行癥狀分級(jí)，根據(jù)脾虛癥狀標(biāo)準(zhǔn)量化表對(duì)其進(jìn)行脾虛量化積分，脾虛積分≤4 分為非脾虛，＞4 分為脾虛。在治療前和治療6、14、21 天后記錄脾虛積分情況。（4）不良反應(yīng)：記錄所有患者治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：白細(xì)胞由2.0×109/L 上升至4.0×109/L 并維持≥2 周，或連續(xù)2 次白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類恢復(fù)正常范圍（＞4.0×109/L）。有效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升≥3.0×109/L，且中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L 并維持≥2 周，或較治療前提高≥10%。無(wú)效：白細(xì)胞無(wú)明顯增高或反降低。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（率）描述，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 對(duì)照組患者40 例，男30 例，女10 例；年齡（49.16±6.23）歲；Karnofsky 評(píng)分（81.51±8.61）分；TNM 分期：II 期7 例，III 期26 例，IV 期7 例；癌癥類型：腺癌25 例，腺鱗癌9 例，鱗癌6 例；骨髓抑制程度：I 度11 例，II 度19 例，III 度9例，IV 度1 例。治療組患者40 例，男28 例，女12 例；年齡（52.95±6.42）歲；Karnofsky 評(píng)分（82.14±7.64）分；TNM 分期：II 期4 例，III 期23 例，IV 期13 例；癌癥類型：腺癌31 例，腺鱗癌7 例，鱗癌2 例；骨髓抑制程度：I 度13 例，II 度14 例，III 度12 例，IV 度1例。兩組患者的年齡、性別、Karnofsky 評(píng)分、TNM 分期和癌癥類型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 兩組患者治療前后脾虛積分比較 治療前，兩組患者脾虛積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 天后，兩組患者脾虛積分具有不同程度地降低（P＜0.05）；在治療6、14、21 天后，與對(duì)照組比較，治療組脾虛積分明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組骨髓抑制患者治療前后脾虛積分比較（分，）

表1 兩組骨髓抑制患者治療前后脾虛積分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療后6 天比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，▲P＜0.05；對(duì)照組予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合四君子湯加減

3.3 兩組患者治療前后血象變化比較 治療前，兩組患者血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板和血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6、14、21 天后，兩組患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞均有不同程度地增高，治療6 天后達(dá)到峰值（P＜0.05）。治療6、14、21 天后，對(duì)照組血紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組血小板計(jì)數(shù)有不同程度地增高（P＜0.05）。治療21 天后，治療組患者血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者血紅蛋白在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組骨髓抑制患者治療前后血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白比較（）

表2 兩組骨髓抑制患者治療前后血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療后6 天比較，△P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，▲P＜0.05；對(duì)照組予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合四君子湯加減

3.4 兩組患者治療前后血T 細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組患者血T 細(xì)胞亞群比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平升高（P＜0.05），與對(duì)照組比較，治療組T 細(xì)胞亞群增高明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨髓抑制患者治療前后血T 細(xì)胞亞群水平比較（%，）

表3 兩組骨髓抑制患者治療前后血T 細(xì)胞亞群水平比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05；對(duì)照組予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合四君子湯加減

3.5 兩組患者治療前后血免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血免疫球蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血免疫球蛋白水平均有不同程度增高（P＜0.05），與對(duì)照組比較，治療組血免疫球蛋白水平增高明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組骨髓抑制患者治療前后血免疫球蛋白水平比較（g/L，）

表4 兩組骨髓抑制患者治療前后血免疫球蛋白水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05；對(duì)照組予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合四君子湯加減

3.6 兩組患者療效比較 對(duì)照組患者顯效16 例、有效9 例、無(wú)效15 例，總有效率62.50%（25/40）；治療組患者顯效27 例、有效8 例、無(wú)效5 例，總有效率87.50%（35/40），兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.7 兩組患者不良反應(yīng)比較 對(duì)照組發(fā)生肝功能異常5 例（12.50%），惡心嘔吐3 例（7.50%）；治療組肝功能異常1 例（2.50%），惡心嘔吐1 例（2.50%），與對(duì)照組比較，治療組發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 討論

化療在殺死大量腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)引起骨髓抑制，從而使外周血白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白水平下降。正氣虧損為惡性腫瘤最重要的發(fā)病病因之一，加之化療攻伐之力較大，人體免疫力下降，正氣不足更為明顯[9-10]。本研究表明，骨髓抑制患者運(yùn)用四君子湯加減干預(yù)后，其脾虛積分隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)不斷減小，且脾虛證候的改善較為明顯（P＜0.05）。從血象來(lái)看，對(duì)照組和治療組患者經(jīng)治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均有上升，但治療組上升幅度更為明顯（P＜0.05），經(jīng)四君子湯加減治療后，治療組患者血小板及紅細(xì)胞較治療前上升（P＜0.05），而對(duì)照組無(wú)明顯改變（P＞0.05）。從免疫來(lái)看，治療組經(jīng)治療后患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 和IgM 上升明顯（P＜0.05）。且治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（P＜0.05）。但從總有效率來(lái)看，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本量、患者總體狀態(tài)等因素有關(guān)。

G-CSF 能夠有效刺激骨髓造血，促進(jìn)放化療后造血機(jī)能的恢復(fù)，減輕骨髓抑制和粒細(xì)胞減少[11]。四君子湯具有促進(jìn)消化吸收、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗胃腸黏膜損傷、增強(qiáng)腸道黏膜免疫和調(diào)節(jié)胃腸激素的作用[12]。四君子湯加減干預(yù)化療后出現(xiàn)骨髓抑制的患者，可改善患者脾虛狀態(tài)，減少脾虛引起的腹脹和惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，通過(guò)益氣健脾法培補(bǔ)患者脾胃之氣，助其運(yùn)化之力，調(diào)整陰陽(yáng)平衡狀態(tài)，提高免疫力。

綜上所述，四君子湯加減配合G-CSF 可使升白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的療效更為顯著，使血象穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，糾正患者體質(zhì)不平衡狀態(tài)，改善脾虛證候，減少骨髓抑制引起的不良反應(yīng)。