脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠的研究

鄧聯(lián)東，趙曉青，董岸杰, 2，張建華, 3

?

脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠的研究

鄧聯(lián)東1，趙曉青1，董岸杰1, 2，張建華1, 3

(1. 天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2. 天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072；3. 天津大學(xué)天津膜科學(xué)與海水淡化技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072)

納米載體中藥物的環(huán)境響應(yīng)性釋放在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義．本文以脂質(zhì)體為模板，pH和溫度雙響應(yīng)的甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA)為單體，水溶性還原敏感的胱氨酸甲基丙烯酸酯(CDA)為交聯(lián)劑，通過模板原位聚合法制備了脂質(zhì)體包覆的pH、溫度、還原多重響應(yīng)性納米凝膠(lipogels)．通過透射電鏡(TEM)觀察lipogels形貌，采用激光粒度儀探究不同刺激條件及牛血清白蛋白(BSA)對lipogels粒徑的影響．并以鹽酸阿霉素為親水性藥物模型，研究不同刺激條件下lipogels的藥物釋放行為．結(jié)果表明，模板原位聚合法制備的lipogels呈均一的球形結(jié)構(gòu)，粒徑隨pH值降低而增大，隨溫度升高而變小，在還原劑作用下lipogels結(jié)構(gòu)被破壞，形貌呈碎片狀．同時，lipogels具有良好的抗蛋白吸附穩(wěn)定性和良好的血液相容性．體外藥物釋放行為表明該lipogels具有pH、還原、溫度多重響應(yīng)性．

脂質(zhì)體；聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA)；納米凝膠；多重響應(yīng)；藥物釋放

腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞微環(huán)境有顯著差異，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞外pH值為6.8~7.2，較正常細(xì)胞(pH＝7.4)低；腫瘤細(xì)胞中內(nèi)涵體和溶酶體pH值為4.0～6.0，遠(yuǎn)低于正常細(xì)胞；同時，腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)濃度為2～10,mmol/L，比正常細(xì)胞濃度(2～10,μmol/L)高數(shù)千倍．因此，根據(jù)腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞的特異性，構(gòu)建生物相容性好、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、能響應(yīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性刺激的“智能”藥物遞送載體成為提高抗癌藥物遞送效率的關(guān)鍵．

納米凝膠由于其良好的生物相容性、水分散性、機(jī)械穩(wěn)定性、高的親水性藥物負(fù)載能力以及特定的環(huán)境響應(yīng)能力得到了廣泛關(guān)注．此外，納米凝膠柔軟性好，類似于人體的軟組織，可通過降低巨噬細(xì)胞的吞噬延長血液循環(huán)時間，而且柔軟的納米凝膠更易滲透到腫瘤組織，因此納米凝膠在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域很有吸引力[1-2]．陽離子聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA)凝膠，由于其良好的pH、溫度和離子強(qiáng)度等多重響應(yīng)性，廣泛用于藥物/基因/蛋白的遞?送[3-4]．但是，PDMAEMA納米凝膠在形貌控制、批量重復(fù)制備以及血液循環(huán)穩(wěn)定性上仍面臨巨大挑戰(zhàn)．因此，尋求新的方法制備粒徑均一、生物相容性好、循環(huán)穩(wěn)定性高和藥物響應(yīng)性釋放的PDMAEMA基納米凝膠至關(guān)重要．

將微/納米物質(zhì)包封到脂質(zhì)體內(nèi)核構(gòu)建脂質(zhì)體包覆的雜化納米粒，這為藥物負(fù)載和遞送提供了一種創(chuàng)新而高效的方法[5-6]．脂質(zhì)體作為保護(hù)層，提高了載體生物相容性，增強(qiáng)了血液穩(wěn)定性[7]．受此啟發(fā)，并結(jié)合腫瘤細(xì)胞微環(huán)境特征，本文采用模板原位聚合法制備脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠，以實(shí)現(xiàn)pH、溫度、還原多重響應(yīng)．實(shí)驗(yàn)采用透射電鏡觀察lipogels的形貌，通過激光粒度儀研究不同刺激條件及BSA蛋白對lipogels粒徑的影響，通過溶血實(shí)驗(yàn)探究lipogels與血液中紅細(xì)胞的相容性，并以鹽酸阿霉素為藥物模型，研究載藥lipogels在pH、溫度和還原劑多重刺激下的藥物控釋行為．

1?實(shí)?驗(yàn)

1.1?實(shí)驗(yàn)原料

蛋黃卵磷脂(BR)、膽固醇(95%,)購自上海源葉生物科技有限公司；DSPE-PEG2000(98%,)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(99%,)、偶氮二異丁基脒鹽酸鹽(97%,)、抗壞血酸(99%,)、鹽酸阿霉素(98%,)、還原型谷胱甘肽(98%,)、聚乙二醇辛基苯基醚(TX-100)(生化試劑級)均購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；水溶性胱氨酸甲基丙烯酸酯(CDA)為實(shí)驗(yàn)室自制，制備方法見文獻(xiàn)[8]；大分子阻聚劑PEG-TEMPO為實(shí)驗(yàn)室自制，制備方法見文獻(xiàn)[9]；三氯甲烷、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鉀、檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀均為分析純試劑，購自利安隆博華(天津)醫(yī)藥化學(xué)有限公司．

1.2?lipogels的制備

如圖1所示，稱取48,mg蛋黃卵磷脂、8,mg膽固醇、8,mg DSPE-PEG2000溶于三氯甲烷，待原料溶解后，旋蒸除去溶劑，使其在茄形瓶底形成脂質(zhì)膜．將溶有0.45,g單體DMAEMA、9,mg引發(fā)劑V-50和50,mg交聯(lián)劑CDA的6,mL水溶液加入茄形瓶，水化薄膜；然后將樣品置于細(xì)胞粉碎儀探頭下，400,W超聲10,min，形成內(nèi)腔為納米凝膠預(yù)聚溶液的脂質(zhì)體囊泡；隨后加入大分子阻聚劑PEG-TEMPO(阻止脂質(zhì)體外單體的聚合)，通入惰性氣體氮?dú)?，將反?yīng)管置于40,℃水浴鍋反應(yīng)4,h．

1.3?載藥lipogels的制備

步驟同上，在茄形燒瓶底部形成脂質(zhì)膜后，用溶有4,mg/mL鹽酸阿霉素的單體、引發(fā)劑、交聯(lián)劑預(yù)聚水溶液(用量同上)水化脂質(zhì)體薄膜，超聲形成載藥脂質(zhì)體納米凝膠預(yù)聚溶液，按上述步驟反應(yīng)．

圖1?lipogels的制備路線及藥物釋放過程

1.4?粒徑測定

取1,mg/mL的lipogels溶液，用激光粒度儀(Nano ZS，英國馬爾文)分別檢測不同pH值、不同溫度下lipogels的粒徑．隨后用TX-100(一種表面活性劑，可溶解脂質(zhì)膜)處理不同pH值下的lipogels溶液30,min，測量粒子粒徑分布．取經(jīng)TX-100處理的pH值為5.0的lipogels溶液，加入還原型谷胱甘肽GSH(10,mmol/L)，處理24,h，測量粒徑分布．以上測試條件為：溫度25,℃，角度173°，掃描波長為633,nm，掃描12次，每次間隔2,s，均重復(fù)3次，取3次測量平均值作為最終測試結(jié)果．

1.5?形貌表征

將lipogels及經(jīng)TX-100和GSH同時處理的lipogels溶液滴到碳膜銅網(wǎng)上，自然晾干，通過TEM觀察經(jīng)GSH處理前后納米凝膠的形貌變化．

1.6?抗蛋白吸附穩(wěn)定性研究

分別取質(zhì)量濃度為1,mg/mL的lipogels溶液和牛血清白蛋白(BSA)溶液，二者等體積混合，置于37,℃的恒溫振蕩器中孵育2,h、4,h、8,h、18,h、24,h、48,h，并在特定的時間點(diǎn)取樣，通過激光粒度儀測試粒徑分布及變化，每個樣測試3次，取3次測量平均值作為最終測試結(jié)果．

1.7?藥物控釋行為研究

1.7.1?載藥量和包封率的測定

將載藥lipogels置于1,000,mL PBS溶液中透析12,h，采用紫外分光光度計(jì)(UV-Vis)測定透析液中藥物吸光度，結(jié)合鹽酸阿霉素的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算透析液中藥物含量，用總投藥量減去透析液中藥物量即為包封藥物量．包封率(%)和載藥量(%)計(jì)算式分別為

1.7.2?pH、還原雙響應(yīng)藥物控釋

載藥lipogels置于透析袋(分子截留量：8,000)，將其浸入裝有15,mL不同pH值的緩沖溶液(10,mmol/L pH值分別為7.4、6.5和5.0的PBS)以及GSH濃度為10,mmol/L的上述不同pH值溶液，每組設(shè)置3個平行樣，然后將各組樣品放于37,℃、70,r/min的恒溫振蕩器，在特定的時間點(diǎn)取5,mL釋放液，同時補(bǔ)充5,mL新鮮緩沖液．利用UV-Vis測定取出釋放液的吸光度，根據(jù)鹽酸阿霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度和藥物累積釋放量，繪制釋放曲線．藥物累計(jì)釋放量計(jì)算式為

式中：r為藥物累計(jì)釋放量，%；DOX代表透析袋中鹽酸阿霉素的總量；e代表PBS的置換體積(5,mL)；0代表釋放液總體積(15,mL)；c、c代表鹽酸阿霉素的濃度，其中、為取樣次數(shù)．

1.7.3?溫度響應(yīng)性藥物控釋

將裝有載藥lipogels的透析袋放入pH＝7.4的PBS緩沖溶液中，分別置于25,℃、37,℃和60,℃水浴鍋中，每組設(shè)置3個平行樣，按照上述步驟在特定的時間點(diǎn)取樣，計(jì)算藥物累積釋放量，繪制釋放曲線．

1.8?溶血實(shí)驗(yàn)

取新鮮全血至用抗凝劑肝素預(yù)處理的采血管中，加入無菌PBS，1,500離心5,min，反復(fù)重復(fù)上述步驟，直到上清液澄清透明．收集紅細(xì)胞并在無菌PBS中重新懸浮(最終質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%,)．將紅細(xì)胞懸浮液與lipogels溶液混合，lipogels質(zhì)量濃度為100,μg/mL的樣品作為實(shí)驗(yàn)組，紅細(xì)胞懸浮液與無菌水混合作為陽性對照，與無菌PBS混合作為陰性對照．每組設(shè)置3個平行樣，在37,℃下培育4,h，隨后以1,500的轉(zhuǎn)速將混合液離心5,min．各取100,μL上清液至96孔板中，用酶標(biāo)儀測試上清液在545,nm處的光密度值(OD)．樣品溶血率(%)計(jì)算式為

2?結(jié)果與討論

2.1?多重刺激對lipogels粒徑的影響

2.1.1?pH值對lipogels粒徑的影響

PDMAEMA是一種pH敏感的聚合物，pKa約為7.5，當(dāng)pH值降低時，PDMAEMA側(cè)鏈的叔胺質(zhì)子化，鏈段由于電子相斥而舒展，交聯(lián)的PDMAEMA納米凝膠結(jié)構(gòu)變得松散，PDMAEMA水溶性增強(qiáng)，吸水后結(jié)構(gòu)膨脹體積增大，且pH值越低，膨脹率越大[10]．如圖2(a)所示，從pH＝7.4到pH＝6.5，lipogels粒徑幾乎沒變，這可能是由于pH值處于6.0～7.0(質(zhì)子緩沖區(qū)域)時，PDMAEMA側(cè)鏈上的叔胺保持了適當(dāng)?shù)碾婋x狀態(tài)，保有一定的質(zhì)子緩沖能力[11]．當(dāng)pH值降低到5.0時(溶酶體酸性環(huán)境)，PDMAEMA側(cè)鏈?zhǔn)灏吠耆|(zhì)子化，PDMAEMA納米凝膠交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)斥力增大，吸水膨脹導(dǎo)致粒徑增大，lipogels粒徑由pH＝7.4的110,nm增大到pH＝5.0的150,nm．如圖2(b)所示，lipogels經(jīng)TX-100處理，脂質(zhì)膜被溶解形成20,nm左右的脂質(zhì)膠束，PDMAEMA納米凝膠暴露(100,nm后的粒徑峰)．由圖2(a)和(b)可知，與原始lipogels(pH＝7.4)的110,nm相比，暴露的PDMAEMA納米凝膠平均粒徑增加到約280,nm，一方面由于暴露的PDMAEMA納米凝膠吸水體積變大，另一方面可能由于PDMAEMA納米凝膠去除脂質(zhì)膜后本身不穩(wěn)定，容易聚集，導(dǎo)致粒徑變大．另外，圖2(b)中pH＝5.0條件下，粒徑較pH值為7.4和6.5條件PDMAEMA納米凝膠的粒徑顯著增大，體現(xiàn)了PDMAEMA納米凝膠的pH值響應(yīng)性體積膨脹.

（a）lipogels在不同pH值下的粒徑分布

（b）lipogels在不同pH值、TX-100處理下的粒徑分布

圖2?pH對lipogels粒徑的影響

Fig.2?Effect of pH on the size of lipogels

2.1.2?GSH對lipogels粒徑的影響

Lipogels內(nèi)核PDMAEMA通過含有二硫鍵的CDA交聯(lián)，在還原劑環(huán)境下，CDA的二硫鍵斷裂，可實(shí)現(xiàn)內(nèi)核PDMAEMA的可解體性，增強(qiáng)生物相容性的同時加快藥物釋放．如圖3所示，雖然GSH沒有完全使100,nm之后的PDMAEMA納米凝膠解體，但PDMAEMA納米凝膠峰強(qiáng)度降低，說明GSH使內(nèi)核PDMAEMA納米凝膠部分網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)解體．

圖3?GSH對lipogels粒徑的影響

2.1.3?溫度對lipogels粒徑的影響

PDMAEMA納米凝膠在熱刺激下會發(fā)生形狀或性質(zhì)變化，如圖4所示，25,℃下lipogels平均粒徑約122,nm，溫度升高到60,℃，平均粒徑變小到約95,nm．這是由于溫度高于PDMAEMA的低臨界溶解溫度LCST(44~50,℃)時，PDMAEMA鏈段變疏水，構(gòu)象變化使lipogels發(fā)生收縮，粒徑變?。鐖D5(a)和(b)所示，lipogels分散液在LCST以下保持透明，丁達(dá)爾效應(yīng)明顯，表明這是一個非常穩(wěn)定的分散狀態(tài)．將lipogels分散液加熱到60,℃，如圖5(c)和(d)所示，分散液變混濁，且丁達(dá)爾光路變差，說明隨著溫度升高，PDMAEMA鏈?zhǔn)杷嗷プ饔迷鰪?qiáng)使凝膠疏水析出，宏觀表現(xiàn)為溶液變白變渾濁．

圖4?lipogels在25,℃和60,℃的粒徑分布

圖5?lipogels溶液的溫度響應(yīng)

2.2?GSH對lipogels形貌的影響

圖6(a)為lipogels的TEM照片，lipogels呈球形，尺寸均一，分散穩(wěn)定性良好，平均粒徑約103,nm．圖6(b)lipogels在GSH處理下形貌變得不均一，由球形變?yōu)榱闵⑵瑺睿@是由于GSH使交聯(lián)劑CDA的二硫鍵斷裂，PDMAEMA納米凝膠交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，因此呈現(xiàn)碎片狀形貌．

（a）lipogels的TEM照片

（b）lipogels經(jīng)TX-100、GSH處理24,h后的TEM照片

圖6 lipogels經(jīng)TX-100、GSH處理前后的透射電鏡照片

Fig.6 TEM images of lipogels before and after being treated with TX-100 and GSH

2.3?抗蛋白吸附穩(wěn)定性

脂質(zhì)體可以有效防止蛋白吸附，避免載體被生物系統(tǒng)清除，進(jìn)而延長體循環(huán)時間．由圖7(a)可知在前24,h粒徑分布寬度幾乎不變，48,h后粒徑分布稍變寬．圖7(b)顯示，前24,h孵育過程中l(wèi)ipogels粒徑稍有變大，但隨著時間延長，這種變化趨于穩(wěn)定，且與BSA蛋白共孵育48,h后的lipogels粒徑依然在腫瘤高滲透性與滯留效應(yīng)(EPR)范圍內(nèi)，因此，lipogels具有較好的抗蛋白吸附穩(wěn)定性．

（a）BSA與lipogels作用時間對lipogels粒徑的影響

（b）BSA與lipogels作用不同時間的粒徑變化

圖7?lipogels的抗蛋白吸附穩(wěn)定性

Fig.7?Anti-protein adsorption stability of lipogels

2.4?多重響應(yīng)性藥物控釋行為研究

以親水性藥物鹽酸阿霉素為藥物模型，探究lipogels的pH、還原、溫度多重響應(yīng)性藥物釋放行為.

如圖8所示，在相同pH值下，GSH顯著加快了鹽酸阿霉素的釋放，表明載體具有良好的還原響應(yīng)性．無論有無GSH處理，pH值為5.0的釋放量明顯高于pH值為7.4的釋放量，這是由于低pH環(huán)境下凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹變松散，加快了藥物釋放．如圖9所示，隨著溫度升高，鹽酸阿霉素釋放明顯加快，這是由于PDMAEMA在高于其LCST時發(fā)生相轉(zhuǎn)變，鏈段由親水變?yōu)槭杷?，凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)收縮，擠壓釋放了更多鹽酸阿霉素，表明載體具有溫度敏感性．綜上，對于腫瘤細(xì)胞溶酶體弱酸環(huán)境(pH＝5.0)、細(xì)胞質(zhì)中高GSH濃度(10,mmol/L)以及外界高溫刺激作用，本實(shí)驗(yàn)制備的多重響應(yīng)lipogels有望在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速高效釋藥．

圖8?體外pH、還原雙響應(yīng)藥物釋放曲線

Fig.8 In vitro pH/redox dualresponsive drug release curve

圖9?體外溫度響應(yīng)藥物釋放曲線

Fig.9?In vitro temperature-responsive drug release curve

2.5?溶血實(shí)驗(yàn)

血液相容性是納米藥物遞送載體生物相容性的重要指標(biāo)之一．陽離子PDMAEMA帶正電荷，與紅細(xì)胞作用使細(xì)胞膜變形，因此一般陽離子聚合物易產(chǎn)生溶血．對于材料的溶血率，小于5%,視為血液相容性好，且溶血率越小越好．如圖10所示，圖中無菌水作為陽性對照，100%,溶血，PBS為陰性對照，lipogels實(shí)驗(yàn)組較PBS組溶血率更小，可認(rèn)為lipogels有良好的血液相容性．由于脂質(zhì)體有效地將PDMAEMA納米凝膠包覆在脂質(zhì)體內(nèi)腔，因此解決了PDMAEMA溶血問題，提高了生物相容性．

（a）溶血照片

（b）溶血率柱狀圖

圖10 lipogels與紅細(xì)胞培育4,h的溶血照片及溶血率柱狀圖

Fig.10 Photographs of hemolysis of lipogels incubated with erythrocytes for 4,h and hemolytic ratio his-togram

3?結(jié)?語

本文通過模板原位聚合法成功制備了脂質(zhì)體包覆的多重響應(yīng)性PDMAEMA納米凝膠．脂質(zhì)體不僅作為聚合模板制得了尺寸均一的PDMAEMA納米凝膠，而且提高了PDMAEMA的抗蛋白吸附穩(wěn)定性和血液相容性．親水性藥物鹽酸阿霉素包封在PDMAEMA納米凝膠內(nèi)，通過凝膠對pH、溫度、還原劑的多重響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)了藥物控釋．這種多重響應(yīng)的脂質(zhì)體納米凝膠在智能藥物遞送體系中具有很好的應(yīng)用前景．

［1］ Soni K S，Desale S S，Bronich T K. Nanogels：An overview of properties，biomedical applications and obstacles to clinical translation[J]. Journal of Controlled Release，2016，240：109-126.

［2］ Li Y，Maciel D，Rodrigues J，et al. Biodegradable polymer nanogels for drug/nucleic acid delivery[J]. Chemical Reviews，2015，115(16)：8564-8608.

［3］ Raemdonck K，Demeester J，Smedt S D. Advanced nanogel engineering for drug delivery[J]. Soft Matter，2009，5(4)：707-715.

［4］ Ramos J，F(xiàn)orcada J，Hidalgo-Alvarez R. Cationic polymer nanoparticles and nanogels：From synthesis to biotechnological applications[J]. Chemical Reviews，2014，114(1)：367-428.

［5］ Mandal B，Bhattacharjee H，Mittal N，et al. Core-shell-type lipid-polymer hybrid nanoparticles as a drug delivery platform[J]. Nanomedicine：Nanotechnology，Biology，and Medicine，2013，9(4)：474-491.

［6］ Liu X，Situ A，Kang Y，et al. Irinotecan delivery by lipid-coated mesoporous silica nanoparticles shows improved efficacy and safety over liposomes for pancreatic cancer[J]. ACS Nano，2016，10(2)：2702-2715.

［7］ Kazakov S. Liposome-nanogel structures for future pharmaceutical applications：An updated review[J]. Current Pharmaceutical Design，2016，22(10)：1391-1413.

［8］ Zhang Y，Zhang J，Chen W，et al. Erythrocyte membrane-coated nanogel for combinatorial antiviru-lence and responsive antimicrobial delivery against staphylococcus aureus infection[J]. Journal of Contro-lled Release，2017，263：185-191.

［9］ Zhang J，Gao W，F(xiàn)ang R H，et al. Synthesis of nanogels via cell membrane-templated polymerization [J]. Small，2015，11(34)：4309-4313.

［10］ Pikabea A，Aguirre G，Miranda J I，et al. Understanding of nanogels swelling behavior through a deep insight into their morphology[J]. Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2015，53(17)：2017-2025.

［11］ Yu H J，Zou Y L，Wang Y G，et al. Overcoming endosomal barrier by amphotericin B-loaded dual pH-responsive PDMA-b-PDPA micelleplexes for siRNA delivery[J]. ACS Nano，2011，5(11)：9246-9255.

Investigation on Liposome-Coated Multi-Responsive PDMAEMA Nanogels

Deng Liandong1，Zhao Xiaoqing1，Dong Anjie1, 2，Zhang Jianhua1, 3

(1．School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China；2．Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering(Tianjin)，Tianjin 300072，China；3．Tianjin Key Laboratory of Membrane Science and Desalination Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China)

The environment-responsive release behavior of drugs in nanocarriers is of great significance in biomedicine．Using liposome as a template，pH and temperature dual-responsive 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate(DMAEMA)as a monomer，and hydrophilic redox-cleavable cystine methacrylate(CDA)as a crosslinking agent，liposome-coated pH，temperature and redox multi-responsive PDMAEMA nanogels(lipogels)were prepared by in situ template polymerization．The morphology of lipogels was observed by transmission electron micros-copy(TEM)．The effects of different stimulus conditions and bovine serum albumin(BSA)on the size of lipogels were measured by laser particle sizer．Using doxorubicin hydrochloride as a hydrophilic drug model，the multi-stimulated drug release behavior of lipogels was investigated．The results show that lipogels are uniform spherical structure，and their size increases as the pH or temperature decreases．Lipogels become fragmented when treated with a reducing agent．Meanwhile，lipogels have good anti-protein adsorption stability and blood compatibility．The drug release behavior indicates that lipogels are multi-responsive to pH，redox and temperature.

liposome；poly(2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)(PDMAEMA)；nanogel；multi-responsive；drug release

R945

A

0493-2137(2019)01-0007-06

2018-03-21；

2018-04-02.

鄧聯(lián)東（1969—??），男，博士，副教授，dengliandong@tju.edu.cn.

張建華，jhuazhang@tju.edu.cn.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31470925，31671021，31470963)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(15JCQNJC03000).

the National Natural Science Foundation of China(No.31470925，No.31671021，No.31470963)，the Tianjin Research Program of Application Foundation and Advanced Technology(No.15JCQNJC03000).

10.11784/tdxbz201803070

(責(zé)任編輯：田?軍)