自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)在藥物化學(xué)理論教學(xué)中的應(yīng)用
——以苯佐卡因的合成為例

趙小宇，許 森，劉文英

（濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003）

藥物化學(xué)實(shí)踐教學(xué)以實(shí)驗(yàn)教學(xué)為主，目的是幫助學(xué)生理解藥物化學(xué)基本理論和基本方法，掌握基本操作技能，培養(yǎng)學(xué)生針對(duì)典型藥物的綜合分析能力和解決實(shí)際問(wèn)題能力[1]。目前教學(xué)大多采用“灌輸式”教學(xué)方式，受課時(shí)和實(shí)驗(yàn)室條件限制，有的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)雖然比較科學(xué)但因耗時(shí)長(zhǎng)而不采用，有的實(shí)驗(yàn)有助于學(xué)生邏輯、科學(xué)思維的培養(yǎng)但因設(shè)計(jì)復(fù)雜也無(wú)法完成。所以大多數(shù)情況下教學(xué)部門選用一些設(shè)計(jì)較為簡(jiǎn)單、耗時(shí)較短的實(shí)驗(yàn)開(kāi)展教學(xué)，這種實(shí)驗(yàn)教學(xué)有其優(yōu)勢(shì)，就是以課本知識(shí)為基礎(chǔ)，通過(guò)教師講解實(shí)驗(yàn)原理和操作步驟，學(xué)生會(huì)比較容易理解和完成實(shí)驗(yàn)；但由于學(xué)生是被動(dòng)接受知識(shí)，機(jī)械地完成操作步驟，難以培養(yǎng)其自主思考能力和創(chuàng)新思維，教學(xué)效果不佳。

創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育要以轉(zhuǎn)變教育思想為先導(dǎo)，以提升教學(xué)質(zhì)量為重點(diǎn)，以學(xué)生的理論素養(yǎng)與創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)能力培養(yǎng)為中心[2]。本文以苯佐卡因的合成為例，讓學(xué)生自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)流程，教師對(duì)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)操作進(jìn)行指導(dǎo)，并組織學(xué)生實(shí)驗(yàn)后討論，內(nèi)容包括學(xué)生完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告的寫作思路。本文就學(xué)生自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)其自主學(xué)習(xí)的促進(jìn)作用進(jìn)行探討。

1 學(xué)生確定實(shí)驗(yàn)方案

苯佐卡因有多條合成途徑，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前，教師對(duì)學(xué)生進(jìn)行分組，學(xué)生以小組為單位就反應(yīng)條件、反應(yīng)成本、產(chǎn)率等幾方面查閱文獻(xiàn)，進(jìn)行總結(jié)，找到一條最優(yōu)的反應(yīng)路線。例如目前以對(duì)硝基甲苯為原料合成苯佐卡因有以下幾種路線：方法1：以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化、還原和酯化反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法2：以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化、酯化和還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法3：以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化、鹵化、酯化和還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。方法4：以對(duì)硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化和酯化還原反應(yīng)，最終得到苯佐卡因。通過(guò)討論對(duì)幾種合成路徑進(jìn)行比較我們得出以下結(jié)論：

方法1較為合理，但由于對(duì)氨基苯甲酸的化學(xué)活性比對(duì)硝基苯甲酸的活性低，酯化反應(yīng)收率低，與方法2相比不是最優(yōu)的合成路線，故不選用此制備路線。

方法2的制備路線設(shè)計(jì)合理，反應(yīng)時(shí)間適中，原料易得，收率較好，適合實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，故選用此制備路線。

方法3由于反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，且有氯化亞砜參與反應(yīng)。氯化亞砜對(duì)人體有害，在空氣中就可分解成二氧化硫和氯化氫，對(duì)黏膜有刺激作用，實(shí)驗(yàn)后處理也比較困難，故不選用。

方法4是對(duì)硝基苯甲酸采用一步制備法制備苯佐卡因，雖然此法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短，金屬錫價(jià)格適宜，產(chǎn)品純度高，但是不利于學(xué)生對(duì)多種合成技術(shù)的掌握，且該方法還需要通入干燥的氯化氫氣體，實(shí)驗(yàn)室難以滿足多組試驗(yàn)臺(tái)對(duì)氯化氫氣體的需要，故不選用此制備路線。

通過(guò)以上分析不僅能使學(xué)生系統(tǒng)全面地獲得實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)、基本方法和基本技能，還能形成良好科研作風(fēng)和科研思路，達(dá)到思辨研究的目的。多種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案會(huì)大大增加學(xué)生的新鮮感和成就感，激發(fā)學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)研究的積極性和主動(dòng)性，提高實(shí)驗(yàn)教學(xué)質(zhì)量[3]。

2 學(xué)生設(shè)計(jì)具有可行性的操作步驟并實(shí)施

苯佐卡因的合成主要以對(duì)硝基苯甲酸或甲基苯胺為原料，經(jīng)氧化、酯化和還原后而得，也是目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)苯佐卡因的主要方法。本實(shí)驗(yàn)以對(duì)硝基甲苯為原料，對(duì)硝基甲苯首先被氧化成對(duì)硝基苯甲酸，以濃硫酸為催化劑與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，再將硝基還原成氨基而得，該方法設(shè)計(jì)合理、可行性高。

2.1 對(duì)硝基苯甲酸的合成（氧化反應(yīng)）

在三口瓶中加入10 g對(duì)硝基甲苯，34 g重鉻酸鉀和65 ml水，邊攪拌邊小心滴加40 ml濃硫酸。滴加過(guò)程中，控制反應(yīng)體系溫度不超過(guò)60℃，必要時(shí)用水浴冷卻。當(dāng)加入一半量硫酸后，注意控制溫度，勿使反應(yīng)過(guò)分劇烈。硫酸加畢后，升溫至微沸，回流反應(yīng)1 h，此時(shí)反應(yīng)體系呈深綠色。冷卻至50℃，將反應(yīng)液倒入燒杯中，加入80 ml冷水，不斷攪拌，充分沉淀后抽濾，用40 ml冷水分兩次洗滌濾餅。粗品對(duì)硝基苯甲酸為黃黑色，常粘結(jié)成硬塊，可將其充分研碎，置于40 ml 5%的硫酸中，加熱10 min以溶解鉻酸，冷卻后抽濾，壓干，留取沉淀。再將沉淀溶于1.25 mol/L的氫氧化鈉溶液中加熱至40℃，充分?jǐn)嚢韬罄鋮s，抽濾。濾液中加入約0.5 g的活性炭，溫?zé)嶂良s50℃，充分?jǐn)嚢?～10 min后減壓抽濾。濾液冷卻，將濾液滴加到150 ml 10%的硫酸中，滴加過(guò)程中不斷攪拌，滴加完后將溶液冷卻，析出晶體。過(guò)濾，用冷水洗滌晶體數(shù)次，干燥后計(jì)算收率，測(cè)定熔點(diǎn)。必要時(shí)用水、乙醇、苯或冰乙酸重結(jié)晶。

2.2 對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化反應(yīng)）

將20 ml 95%的乙醇溶液置于100 ml干燥的圓底燒瓶中，慢慢加入5.3 ml濃硫酸，再加入8 g對(duì)硝基苯甲酸，于85℃水浴中攪拌、回流反應(yīng)1.5 h，至對(duì)硝基苯甲酸固體完全溶解，瓶底有透明的油狀物（若固體沒(méi)有完全溶解，表明酯化還未進(jìn)行完全，可根據(jù)未溶的固體量補(bǔ)加硫酸和乙醇再繼續(xù)回流反應(yīng)）。反應(yīng)完畢，稍冷卻后劇烈振搖使反應(yīng)體系混合均勻，然后倒入80 ml冷水中，攪拌，過(guò)濾，得濾液Ⅰ。濾餅用水洗滌2次，然后加入5%的碳酸鈉溶液中，使pH=8左右，以溶去未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸，過(guò)濾，得到濾液Ⅱ。濾餅用水洗滌至中性，減壓干燥，得對(duì)硝基苯甲酸乙酯，計(jì)算收率，測(cè)定熔點(diǎn)（本品熔點(diǎn)較低，注意干燥溫度）。合并濾液Ⅰ、Ⅱ，用酸酸化，過(guò)濾，可回收部分未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸。

2.3 苯佐卡因的合成（還原反應(yīng)）

將鐵粉7.2 g、水24 ml和乙酸1 g加入裝有攪拌子和溫度計(jì)的100 ml三頸瓶中，于80℃反應(yīng)15 min，然后緩慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯，維持80℃劇烈攪拌3 h。反應(yīng)完畢后，冷卻至40℃時(shí)，過(guò)濾，濾餅用水洗滌至中性。將沉淀轉(zhuǎn)移至100 ml燒杯中，加乙醇于70℃水浴上加熱提取三次（50 ml一次、20 ml二次），每次攪拌5 min，提取后減壓抽濾，合并三次的濾液。加10%硫化鈉溶液一滴，檢查有無(wú)鐵離子，若有，再加硫化鈉溶液至不再有黑色沉淀產(chǎn)生為止，過(guò)濾除去沉淀。濾液中加活性炭0.1 g，加熱15 min脫色，趁熱過(guò)濾。濾液濃縮至20 ml，冷卻，析出晶體，過(guò)濾，用少量70%乙醇溶液洗滌，得白色結(jié)晶。必要時(shí)用 70%乙醇溶液進(jìn)行重結(jié)晶（W∶V=1∶5），本品熔點(diǎn) 91℃～92℃。用TLC檢測(cè)純度，計(jì)算收率。

3 針對(duì)本次教學(xué)的反思

3.1 實(shí)驗(yàn)涉及范圍廣，有利于培養(yǎng)學(xué)生實(shí)驗(yàn)技能

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括了課本上的重點(diǎn)、經(jīng)典藥物的合成與制備，涉及鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化、還原等有機(jī)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)步驟詳細(xì)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)原理以及用到的化學(xué)試劑和實(shí)驗(yàn)器材都不一樣，在實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中，學(xué)生在教師的講解下，通過(guò)重現(xiàn)教材上的實(shí)驗(yàn)，加深對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)的理解，有助于將理論知識(shí)與實(shí)驗(yàn)操作技能聯(lián)系起來(lái)，提高學(xué)生綜合水平。

3.2 改變實(shí)驗(yàn)考核方式

以往受實(shí)驗(yàn)條件限制，實(shí)驗(yàn)中教師不能及時(shí)兼顧每一位學(xué)生，學(xué)生實(shí)驗(yàn)完成的程度僅體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)報(bào)告上。而本次實(shí)驗(yàn)整個(gè)過(guò)程由學(xué)生自行查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，獨(dú)立安裝和使用實(shí)驗(yàn)設(shè)備，對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容進(jìn)行報(bào)告并提出疑問(wèn)，大家一起討論出解決問(wèn)題的辦法，最后教師進(jìn)行答疑和總結(jié)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都是有待考察的，可納入形成性評(píng)價(jià)。另外，以小組為單位的實(shí)驗(yàn)課教學(xué)形式有利有弊，一方面有利于培養(yǎng)團(tuán)隊(duì)合作意識(shí)，提高實(shí)驗(yàn)成功率；另一方面不排除有的學(xué)生過(guò)于依賴同組同學(xué)，沒(méi)有親自參與實(shí)驗(yàn)，這對(duì)其綜合水平的提高是不利的，也是需要我們反思和改進(jìn)的方面。

3.3 改變實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式

充分利用網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展網(wǎng)絡(luò)教學(xué)，擺脫傳統(tǒng)授課模式的束縛。以任務(wù)驅(qū)動(dòng)為引導(dǎo)，通過(guò)巧妙的設(shè)計(jì)將各代表藥物隱含在案例中，組織網(wǎng)絡(luò)課程教學(xué)內(nèi)容，利用網(wǎng)絡(luò)教學(xué)調(diào)動(dòng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)的積極性。充分利用多媒體技術(shù)和工具，將復(fù)雜的、抽象的理論簡(jiǎn)單化、可視化，幫助學(xué)生更好地理解和掌握相關(guān)知識(shí)點(diǎn)[4]，這樣不僅提高了學(xué)生對(duì)整個(gè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的重視度，也提高了參與度和對(duì)實(shí)驗(yàn)的興趣，由被動(dòng)接受知識(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)分析問(wèn)題、解決問(wèn)題，提高自主思考能力，為培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維奠定良好基礎(chǔ)。

3.4 建設(shè)“綠色化學(xué)”實(shí)驗(yàn)室

“綠色化學(xué)”又稱為環(huán)境友好化學(xué)[5]，其理念在于不再使用有毒有害物質(zhì)，不再產(chǎn)生廢物，妥善處理廢物，真正做到從源頭上阻止污染。本次實(shí)驗(yàn)需要學(xué)生前期做大量的準(zhǔn)備工作，其中就包括對(duì)不常用的化學(xué)試劑查明其結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，確認(rèn)是否會(huì)造成環(huán)境污染，如苯佐卡因的合成實(shí)驗(yàn)中用到的重鉻酸鉀就有劇毒，且具有心臟毒性，使用時(shí)學(xué)生就會(huì)非常小心。通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)，強(qiáng)化“綠色化學(xué)”概念，合理安排實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)于對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的，對(duì)人體危害較大的，有一定危險(xiǎn)性的實(shí)驗(yàn)予以刪減。

綜上所述，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)還有許多有待完善的地方，我們應(yīng)不斷進(jìn)行改革和創(chuàng)新，以提高藥物化學(xué)教學(xué)質(zhì)量。