紫杉醇器械用于外周動(dòng)脈安全性的再評估

姚 陳， 何榕洲

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科，廣東 廣州 510080）

紫杉醇器械是目前血管外科外周動(dòng)脈領(lǐng)域常用的介入治療器械之一。其在普通球囊和金屬支架的基礎(chǔ)上負(fù)載了抗增殖藥物涂層，具有一定抗血管再狹窄作用。

紫杉醇器械的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究

目前多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn) （randomized controlled trial,RCT）顯示，紫衫醇器械對外周動(dòng)脈的療效顯著優(yōu)于非載藥器械[1-11]。這些研究結(jié)果推動(dòng)了紫杉醇器械在外周動(dòng)脈領(lǐng)域的應(yīng)用普及。然而2018年末，Katsano等[12]的系統(tǒng)復(fù)習(xí)和薈萃分析引發(fā)了業(yè)內(nèi)關(guān)于外周動(dòng)脈紫杉醇器械安全性的熱烈討論。該研究探討使用紫杉醇器械是否增加病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究共納入28項(xiàng)RCT研究，總計(jì)4 663例外周動(dòng)脈疾病病人,其中89%為跛行病人，涉及13款紫杉醇器械。研究結(jié)果顯示，紫杉醇組2年全因死亡率高于對照組（7.2%比3.8%），相對危險(xiǎn)度（relative risk,RR）=1.68，95%CI：1.15～2.47。紫杉醇組和對照組5年全因死亡率進(jìn)一步升高 （14.7%比8.1%），RR=1.93，95%CI：1.27～2.93。作者提出，在股腘動(dòng)脈應(yīng)用紫杉醇涂層球囊和支架后，病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，呼吁盡快開展相關(guān)研究明確這一結(jié)論。文章引起廣泛關(guān)注。針對紫衫醇器械在外周動(dòng)脈應(yīng)用的安全性以及該研究結(jié)果的可靠性展開激烈討論。同時(shí)，兩項(xiàng)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)被緊急叫停。

該研究結(jié)果發(fā)表后受到很多質(zhì)疑。首先，未在病人水平進(jìn)行研究，存在較多刪失數(shù)據(jù)。其次，全因死亡率是安全性指標(biāo)，不是入組RCT的主要效應(yīng)指標(biāo)。再者，相關(guān)性不代表因果關(guān)系。有學(xué)者在2019年萊比錫血管介入大會(huì)（linc Leipzig Interventional Course,LINC）上指出，利用該統(tǒng)計(jì)方法會(huì)發(fā)現(xiàn)死亡率與研究名稱長短也存在相關(guān)性。更重要的是，紫杉醇導(dǎo)致病人死亡率增加的機(jī)制目前尚無法解釋。因此，多位國外專家呼吁盡快恢復(fù)暫停的臨床試驗(yàn)。這些大型前瞻性研究可為評估紫杉醇器械的安全性提供必要證據(jù)。2個(gè)月后兩篇重要研究的發(fā)表使討論再度升級。Schneider等[13]公布IN.PACTRCT的5年隨訪結(jié)果，同時(shí)納入大宗真實(shí)世界數(shù)據(jù)。藥涂球囊組共1 837例，進(jìn)行病人水平的薈萃分析。結(jié)果顯示，藥涂球囊組與普通球囊組相比，5年免于全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90.75%比88.90%,P=0.400）。藥涂球囊組中不同紫杉醇用量的病人生存率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相較于生存者，死亡病人年齡更大，合并癥更多、更嚴(yán)重，盧瑟福分級也更高。死亡預(yù)測因子分析發(fā)現(xiàn)紫衫醇用量并不是病人死亡的預(yù)測因子 （HR=1.024，95%CI：0.674～1.555）。 從橫向?qū)Ρ纫部梢园l(fā)現(xiàn)，IN.PACT藥涂球囊組2年死亡率并不高，而對照組的死亡率明顯低于其他RCT。這也可能在一定程度上影響分析結(jié)果。Secemsky等[14]發(fā)表了來自美國大樣本的回顧性隊(duì)列研究，共納入16 560例病人,其中5 989例（36.2%）接受紫杉醇（包括藥涂球囊和藥物支架）治療，平均隨訪389 d。結(jié)果顯示紫杉醇器械全因死亡率略低于對照組（32.5%比34.3%,Logrank P=0.007）。我國的先瑞達(dá)藥涂球囊膝下動(dòng)脈病變RCT AcoArtⅡ也公布了部分研究結(jié)果[15]。截至2019年1月，＞60%的病人完成了術(shù)后5年隨訪，全因死亡率在藥涂球囊組和普通球囊組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.67%比24.19%，P=0.74）。

紫杉醇藥物

紫衫醇具有細(xì)胞毒性，是臨床常用的惡性腫瘤化療藥物，將細(xì)胞周期停滯在G2-M期，抑制細(xì)胞的有絲分裂。該藥物最初提取自太平洋紫衫，因含有羥基而得名紫杉醇。目前廣泛應(yīng)用的是半合成紫杉醇，通過靜脈途徑給藥[16]。粒細(xì)胞減少是紫杉醇化療常見的不良反應(yīng)，其他不良反應(yīng)也與骨髓抑制相關(guān)，包括過敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變。紫杉醇注射液不良反應(yīng)的發(fā)生與制劑中一種蓖麻油衍生物輔料相關(guān)，且常在注射后即刻或短期內(nèi)出現(xiàn)。對于身高170 cm、體重70 kg左右的成人，常規(guī)化療總劑量范圍為 236～306 mg[17]。以 IN.PACT Admairl球囊為例，該系列最大尺寸的紫杉醇球囊為6.0×150 mm，單支紫杉醇球囊載藥量約為10 mg，一次常規(guī)化療的劑量相當(dāng)于20支6.0×150 mm的藥涂球囊。值得注意的是RCT紫杉醇組死亡與生存病人紫杉醇用量差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。紫杉醇球囊可能在血管局部造成炎癥等不良反應(yīng)，但單純從使用劑量來看，藥涂球囊中的紫杉醇與病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的可能相關(guān)性不大。

紫杉醇載藥器械

紫杉醇載藥器械首先應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈領(lǐng)域。將紫杉醇涂布于金屬支架表面，以期在置入支架的同時(shí)向病變局部釋放抗增殖藥物，最終達(dá)到抗血管再狹窄的目的。然而第一代冠狀動(dòng)脈紫杉醇載藥支架的療效未達(dá)預(yù)期，支架置入后出現(xiàn)組織愈合和內(nèi)皮化延遲。可能的原因是紫杉醇抗增殖作用過強(qiáng)，在對抗再狹窄的同時(shí)也干擾正常修復(fù)過程。第一代冠狀動(dòng)脈紫杉醇支架已停用。取而代之是作用更緩和的紫衫醇類似物和莫司類藥物[18]。股腘動(dòng)脈段是動(dòng)脈粥樣硬化常累及的外周動(dòng)脈，也是血管外科治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。在股腘動(dòng)脈段首先使用的是莫司類藥物涂層的載藥支架。相較于冠狀動(dòng)脈，股腘動(dòng)脈管徑更大。隨著置入時(shí)間的延長，支架間隙內(nèi)未被覆蓋的部分不能維持有效的藥物濃度，使莫司類藥物難以發(fā)揮作用。這在RCT中也得到證實(shí)。SIROCCO試驗(yàn)顯示，西羅莫司藥物洗脫支架與金屬裸支架相比，6、24個(gè)月再狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19-20]。紫杉醇脂溶性好，能在較低劑量發(fā)揮抗增殖作用，通過與疏水性賦形劑結(jié)合，從器械表面遞送至動(dòng)脈壁，再借助其親脂性質(zhì)被動(dòng)脈壁攝入，具有較強(qiáng)的組織滲透性。因此，紫杉醇與球囊結(jié)合是股腘動(dòng)脈段較理想的治療方法。紫杉醇通過球囊短暫貼合動(dòng)脈壁，可釋放入病變管壁。撤出導(dǎo)管后不遺留支架移植物，局部管壁也不會(huì)因長期高濃度紫杉醇刺激而發(fā)生延遲愈合。但該治療方式存在隱患，紫杉醇結(jié)晶可能會(huì)被血流沖刷至遠(yuǎn)端阻塞微血管，從而影響缺血性足部潰瘍的愈合。這可能解釋了在膝下動(dòng)脈段的IN.PACT Deep研究中，藥涂球囊組12個(gè)月截肢率升高的趨勢 （8.8%比3.6%,P=0.08）[21]。

爭議與展望

總之，僅憑一篇薈萃分析得出紫杉醇器械增加病人遠(yuǎn)期死亡率的結(jié)論過于草率。但目前的結(jié)果也不足以證實(shí)紫杉醇器械與病人遠(yuǎn)期死亡率的關(guān)系。Schneider等[13]的研究中普通球囊組僅143例，藥涂球囊組1 837例。該研究的結(jié)果由器械廠商提供。來自美國的大樣本研究為回顧性，兩組間基線存在明顯差異，且無長期隨訪結(jié)果。在2019年查令十字國際會(huì)議上 （Charing cross international symposium,CX），有多位統(tǒng)計(jì)學(xué)家表示該薈萃分析[12]的結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，是真實(shí)可靠的，并呼吁無器械廠商參加的基于病人水平的研究。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）作為權(quán)威機(jī)構(gòu)，在薈萃分析報(bào)道后也發(fā)表重要聲明，提到FDA對現(xiàn)有結(jié)果進(jìn)行初步分析，并建議在進(jìn)一步結(jié)論之前使用紫杉醇球囊和支架的替代治療方案,同時(shí)呼吁臨床醫(yī)師上報(bào)紫杉醇器械使用的不良事件。FDA準(zhǔn)備召開醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)循環(huán)系統(tǒng)專家組公開會(huì)議，進(jìn)一步分析正在進(jìn)行中。紫杉醇器械是否增加病人遠(yuǎn)期死亡率，目前尚無定論，仍需有針對性、設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的試驗(yàn)，以及更長期的觀察。