不同劑量胰島素治療兒童糖尿病酮癥酸中毒的療效及安全性分析

鄒海英，楊玉，楊利，余珍，張東光

（江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，江西 南昌 330006）

糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）是以高血糖、高血酮、酮尿、脫水、電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒為特征的一組癥候群[1]。目前，治療DKA主要通過補充胰島素為主，但其補充胰島素的劑量臨床尚無統(tǒng)一標準[2]。有研究顯示，大量注射胰島素易導(dǎo)致患兒血糖出現(xiàn)變化，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)，不利于后續(xù)治療[3]。本研究通過不同劑量胰島素治療兒童DKA，探討其對兒童DKA 的有效性及安全性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2017年12月江西省兒童醫(yī)院收治的DKA 患兒80例（新診斷糖尿病65例，再次入院15例）。納入標準：①采用2009年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組兒童DKA 診療標準[4]；②患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：①有免疫性疾病和遺傳性家族史；②院前1 個月有抗炎、抗凝等治療史；③有心、肝及腎等嚴重性疾病；④拒絕或終止本研究者。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為標量組和低量組，每組40例。標量組男性18例，女性22例；年齡10 個月～13 歲；體重5.66 ～15.56 kg；糖尿病病 程0.5 ～48.0 個月；血 糖13.21 ～28.34 mmol/L。 低量組男性21例，女性19例；年齡10 個月～13 歲；體重5.35 ～15.45 kg；糖尿病病程0.5 ～48.0 個月；血糖13.23 ～28.45 mmol/L。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。兩組性別、年齡、體重、糖尿病病程、血糖比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患兒治療前給予綜合搶救措施：首次生理鹽水快速補液擴容糾正休克，并在48 h 內(nèi)均衡補液（總量一般為體重的6.5%）以繼續(xù)糾正脫水。每小時測血糖水平，每4 h 進行血氣分析及電解質(zhì)檢測。補充電解質(zhì)，治療各種誘因及原發(fā)病，在液體治療開始1 ～2 h 后進行胰島素治療，標量組給予0.10 u/（kg·h）胰島素（巴西諾和諾德公司，國藥準字J201001171，3 ml：300 u）治療，低量組給予0.05 u/（kg·h）胰島素治療，血糖降至≤13.8 mmol/l 時使用含葡萄糖的0.9%生理鹽水或0.45%生理鹽水進行補液。

1.3 指標觀察和標準

觀察并記錄所有患兒尿酮體轉(zhuǎn)陰時間、血糖降低速度，以及治療前后炎癥因子水平、治療療效及并發(fā)癥。采用德國西門子公司IMMULITE 1000 血糖檢測儀監(jiān)測血糖1 次/h，檢測方法為己糖激酶法，葡萄糖測定試劑盒（規(guī)格：ADVIA2400）由美國西門子診斷股份有限公司提供。尿酮體轉(zhuǎn)陰時間為患兒就診到尿酮體轉(zhuǎn)陰的時間，血糖降低速度=（患兒就診時血糖水平-尿酮體轉(zhuǎn)陰時間血糖水平）/尿酮體轉(zhuǎn)陰時間。

炎癥因子水平檢測：所有患者于治療前后抽取上臂靜脈血3 ml 置入無菌試管中，3 000 r/min 離心10 min 分離血清，化學(xué)發(fā)光法檢測白細胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白細胞介素-12（Interleukin-12,IL-12）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α），試劑盒均購自德國西門子公司。

治療療效[5]：癥狀及體征完全消失，尿酮體連續(xù)3 次轉(zhuǎn)陰，血糖恢復(fù)正常，血常規(guī)、電解質(zhì)及血氣分析均正常為痊愈；癥狀及體征改善，尿酮體（+），血糖稍高于正常值，血常規(guī)、電解質(zhì)及血氣分析均好轉(zhuǎn)為有效；癥狀及體征無改善，各項治療無改善為無效。治療有效率=（痊愈+有效）/總例數(shù)×100%。并發(fā)癥：低鉀血癥、低血糖、腦水腫。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n =40）

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿酮體轉(zhuǎn)陰時間、血糖降低速度比較

兩組尿酮體轉(zhuǎn)陰時間比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組血糖降低速度比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），標量組血糖降低速度高于低量組。見表2。

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

標量組治療前后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=21.140、21.293和22.749，均P=0.000）；治療后低于治療前。低量組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=21.684、20.979和21.378，均P=0.000）；兩組治療后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平均低于治療前（P＜0.05）。兩組治療前后IL-6、IL-12 及TNF-α 差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.746、1.485 和0.907，P=0.458、0.142 和0.367）。見表3。

表2 兩組患兒尿酮體轉(zhuǎn)陰時間、血糖降低速度比較 （n =40，±s）

表2 兩組患兒尿酮體轉(zhuǎn)陰時間、血糖降低速度比較 （n =40，±s）

組別 尿酮體轉(zhuǎn)陰時間/h 血糖降低速度/（mmol/h）標量組 17.46±1.63 7.23±0.77低量組 17.50±1.77 5.45±0.53 t 值 0.105 12.043 P 值 0.917 0.000

2.3 兩組患兒療效分析

兩組治療有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.723）。見表4。

2.4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.205，P=0.004），低量組低于標量組。見表5。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 （n =40，pg/ml，±s）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 （n =40，pg/ml，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

組別IL-6 IL-12 TNF-α治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值標量組 48.83±5.51 26.42±3.82? 22.41±1.69 80.78±6.89 50.76±5.66? 30.02±1.23 66.32±6.53 42.53±1.05? 23.79±5.48低量組 48.54±5.41 26.43±3.51? 22.11±1.90 80.12±6.66 50.43±5.98? 29.69±0.68 65.25±6.61 42.56±1.24? 22.69±5.37

表4 兩組患兒療效比較 [n =40，例（%）]

表5 兩組患兒并發(fā)癥情況 [n =40，例（%）]

3 討論

DKA 是小兒糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，其病因主要由感染、飲食或治療不當(dāng)及各種應(yīng)激因素導(dǎo)致胰島素分泌與合成降低，從而引起尿液、血液的酮體大量積聚引發(fā)的酮癥酸中毒，臨床主要表現(xiàn)為血酮、血糖水平升高、酸中毒及脫水等癥狀，具有較高的病死率[6]。近年來隨著生活節(jié)奏及飲食方式的改變，小兒DKA 的發(fā)病率有明顯上升的趨勢，如何針對性提高小兒DKA 的療效具有重要的臨床意義[6]。

胰島素是一種人體內(nèi)促合成激素，可解除機體高分解狀態(tài)，調(diào)節(jié)負氮平衡，誘導(dǎo)氮丟失下降，進而促進脂肪、糖類物質(zhì)及蛋白合成，也是目前治療DKA的主要藥物，可有效改善小兒DKA 的異常代謝，緩解其臨床癥狀，為預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供良好的療效[7]。但也有研究報道指出，大量注射胰島素易導(dǎo)致患者血糖快速降低，引起血漿滲透濃度迅速降低，繼而出現(xiàn)低血壓、腦水腫等，對患者預(yù)后有不良影響[8]。此外，IL-6、IL-12 是白細胞介素家族成員，其激活與調(diào)節(jié)免疫細胞，介導(dǎo)T、B 細胞活化、增殖與分化，在炎癥反應(yīng)中起重要作用[9]。TNF-α 是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，參與介導(dǎo)廣泛的炎癥反應(yīng)[10]。

本研究給予DKA 患兒0.10 和0.05μ（kg·h）胰島素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)標量組和低量組酮體轉(zhuǎn)陰時間基本相同，前者血糖降低速度明顯高于低量組，表明注射胰島素可有效改善患兒的血糖，且標量組的血糖降低速度較快。陳加華等[11]將30例DKA 患者納入樣本，通過對小劑量胰島素療效的探究，發(fā)現(xiàn)整體來看血糖的降低速度比較偏慢，僅為（5.25±2.61）mmol/h， 而本研究為（5.45±0.53）mmol/h，兩者基本無相差。這有可能由于小劑量胰島素的濃度對酮體生成、脂肪分解及蛋白合成的效應(yīng)最大，有效控制低血糖發(fā)生率，從而降低血糖的降低速度[12]。同時本研究中標量組和低量組治療后IL-6、IL-12 及TNF-α 水平低于治療前，兩組治療后比較無差異，與劉斐等[13]研究結(jié)果基本相同，表明不同劑量的胰島素均能改善DKA機體的炎癥反應(yīng)。這有可能由于小劑量注射胰島素是DKA 患兒承受的最佳臨界值，而胰島素可改善機體的蛋白質(zhì)代謝，促使糖氧化利用增加，從而抑制胰酶及胰腺組織異常激活分泌的細胞因子，形成抗炎因子，改善其炎癥水平。同時兩組的治療有效率基本相同，進一步表明低劑量的胰島素也具有足夠的療效。這有可能由于健康人體每日產(chǎn)生胰島素48 u，而本研究中給予低劑量胰島素足以抑制機體肝糖原分解、糖原異生，還可阻止脂質(zhì)分解、酮體合成，促使肌肉及脂肪組織等攝取和利用葡萄糖達到緩解和治療DKA 的效果。王敏智等[14]在探究小劑量胰島素持續(xù)滴注治療小兒糖尿病酮癥酸中毒的臨床有效性中發(fā)現(xiàn)，采用低劑量胰島素治療的觀察組治療總有效率為91.3%，而采用常規(guī)劑量胰島素治療的對照組治療總有效率為76.1%，觀察組高于對照組，由此認為低劑量的胰島素治療DKA 療效顯著，可有效改善患兒健康狀況。此外，標量組并發(fā)癥發(fā)生率高于低量組，且兩組均無腦水腫發(fā)生，提示低劑量胰島素對DKA 患兒有良好的安全性。這有可能是低劑量胰島素可控制血糖降低速度，同時可促使細胞外部鉀離子轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)，進一步降低低血鉀發(fā)生。

綜上所述，與標準劑量比較，低劑量胰島素治療DKA 患兒的起效速度慢，但具有良好的臨床療效，且具有更高的安全性，值得臨床作進一步推廣。