腸易激綜合征治療進(jìn)展

馬 丹， 李 強(qiáng)， 劉 敏， 姚 瑋， 王玉平， 郭慶紅， 關(guān)泉林， 周永寧

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院急診科； 4.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種慢性功能性腸病，影響全球約20%人群的生活質(zhì)量[1]，主要特點(diǎn)是腹痛、不適感、排便習(xí)慣的改變，但腸道結(jié)構(gòu)無異常[2]，顯著降低人們的生活質(zhì)量和工作效率[3]，從而給社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示，與正常人相比，IBS患者每年缺席工作的天數(shù)可高達(dá)13 d[4]。在美國，IBS每年總直接和間接支出超過200億美元[5]。有研究表明，在美國、加拿大和以色列，IBS在女性中的發(fā)病率是男性的1.5～2倍，而在亞洲則更多[6]。目前中國的患病率雖略低于歐美國家，但呈逐年升高的趨勢[7]。我國對(duì)IBS的流行病學(xué)調(diào)查研究水平有待進(jìn)一步提高[8]。

IBS目前主要依據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，主要分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和未分類型(IBS-U)4個(gè)亞型。IBS目前的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前被認(rèn)為是一種多因素疾病，涉及胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性、腦-腸軸功能異常、腸道感染、炎癥、菌群失調(diào)、精神-心理-社會(huì)因素、胃腸激素、遺傳因素、其他因素(包括性別、飲食)[9]。現(xiàn)對(duì)近年來IBS的治療進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 藥物治療

我們常根據(jù)IBS的不同亞型來選擇治療藥物，IBS藥物治療指南[10]中指出目前常見的藥物干預(yù)措施有：利那洛肽(Linaclotide)、魯比前列酮(Lubiprostone)、聚乙二醇(PEG laxative)、利福昔明(Rifaximin)、阿洛司酮(Alosetron)、洛培胺(Loperamide)、三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)和抗痙攣藥。該指南提到對(duì)于便秘為主的IBS強(qiáng)烈推薦利那洛肽(高質(zhì)量證據(jù))，有條件推薦魯比前列酮(中等質(zhì)量證據(jù))，有條件地推薦聚乙二醇瀉藥(低質(zhì)量證據(jù))。對(duì)于腹瀉型IBS，有條件地推薦利福昔明和阿洛司酮(中等質(zhì)量證據(jù))，有條件地推薦洛培胺(極低質(zhì)量證據(jù))。對(duì)于通常的IBS，有條件地推薦三環(huán)類抗抑郁藥和抗痙攣藥(低質(zhì)量證據(jù))。指南建議，不要使用SSRIs來治療IBS(低質(zhì)量證據(jù))。

1.1 利那洛肽利那洛肽是一種鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。一項(xiàng)利那洛肽治療IBS-C的Meta分析顯示：與安慰劑相比，利那洛肽(290 μg/d)的相對(duì)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)為1.95，需要治療的人數(shù)(number need to treat，NNT)為7。利那洛肽可改善IBS-C患者的大便性狀、腹痛、腹脹和整體癥狀的嚴(yán)重程度[11]。約20%的患者報(bào)告腹瀉是最常見的不良反應(yīng)[12]，可在早餐前30～60 min服用，以減少腹瀉發(fā)生的可能性[13]。

1.2 魯比前列酮魯比前列酮是一種氯離子通道激活劑，能刺激腸道液體分泌，改善IBS-C患者全身、腸道和腹壁癥狀[14]。一項(xiàng)二階段臨床試驗(yàn)證明了與安慰劑組相比IBS-C患者服用魯比前列酮的療效，魯比前列酮組全球應(yīng)答者明顯增多，個(gè)人癥狀明顯改善，其臨床療效一般維持在治療12周以上[15]。

1.3 瀉藥如聚乙二醇，經(jīng)常推薦作為IBS-C患者的一線治療。臨床試驗(yàn)證明，聚乙二醇可改善腸道癥狀，包括排便頻率和大便性狀，但對(duì)于腹痛及腹脹的緩解與對(duì)照組比較無顯著性差異，最常見的不良反應(yīng)是腹痛和腹瀉[16]。

1.4 抗生素近年來常用于治療IBS的抗生素主要是利福昔明。一項(xiàng)為期2周利福昔明治療非IBS-C患者的研究表明，在隨訪中治療組全身IBS癥狀緩解明顯高于對(duì)照組[17]。一項(xiàng)Meta分析顯示，IBS-C患者使用利福昔明后整體癥狀和腹脹的治療增益為9%～10%[18]；最近的一項(xiàng)Meta分析報(bào)道了類似結(jié)果，在治療結(jié)束和隨訪期間利福昔明組IBS癥狀的總體緩解程度均大于安慰劑組，且利福昔明治療IBS患者的腹脹緩解過程與整體IBS癥狀緩解過程相比可能有延遲。腹痛、惡心、嘔吐、頭痛癥狀在利福昔明組與安慰劑組之間差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。一項(xiàng)評(píng)估利福昔明重復(fù)治療安全性和有效性的臨床試驗(yàn)顯示，利福昔明重復(fù)治療效果和耐受性均較好[20]。用于治療IBS的抗生素還有新霉素。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中84%的患者乳果糖氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果異常，新霉素治療組35%的患者臨床癥狀改善，而安慰劑組11%癥狀得到改善，新霉素使乳果糖氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果正?；瘡亩纳苹颊逫BS癥狀[21]。其他抗生素在IBS治療中的作用尚不清楚，但反復(fù)使用廣譜抗生素從而產(chǎn)生耐藥性可能是日后值得關(guān)注的問題。

1.5 5-羥色胺受體拮抗劑阿洛司酮是一種5-HT3拮抗劑，用于治療對(duì)傳統(tǒng)的藥物療法無效、癥狀嚴(yán)重的IBS-D女性患者。阿洛司酮對(duì)整體和個(gè)體IBS-D癥狀改善效果長達(dá)1年。劑量依賴性便秘和缺血性結(jié)腸炎是阿洛司酮的潛在不良反應(yīng)[22]。恩丹西酮(Ondansetron)是一種高選擇性5-羥色胺受體拮抗劑。近年一項(xiàng)恩丹西酮治療IBS-D的研究[23]顯示，恩丹西酮顯著改善了大便稠度、整體IBS癥狀、排便急迫性、排便頻率、腹脹，但對(duì)疼痛無明顯改善。

1.6 洛培胺洛培胺是一種合成的阿片類藥物，可減少腸道運(yùn)輸，促進(jìn)腸道水和離子的吸收及肛門括約肌肌張力的恢復(fù)，從而減少排便次數(shù)，提高大便稠度，但未能改善IBS患者的疼痛，而且已被證明會(huì)加重夜間腹痛感。因此，建議在無腹痛的IBS-D患者中使用洛培胺[24]。

1.7 抗抑郁藥由于抗抑郁藥對(duì)患者痛覺、情緒和運(yùn)動(dòng)能力的影響，其已成為治療中、重度IBS患者的治療方法。一項(xiàng)包括17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 084例接受抗抑郁藥或安慰劑治療的IBS患者的Meta分析報(bào)道了TCAs和SSRIs對(duì)IBS癥狀改善的作用，其NNT均為4[25]。TCAs可引起劑量依賴性便秘、口干、眼干、嗜睡、體質(zhì)量增加和QT間期延長；SSRIs可導(dǎo)致性功能障礙、激動(dòng)、惡心、嗜睡和腹瀉；有研究發(fā)現(xiàn)，可以利用不同抗抑郁藥物的不良反應(yīng)特征來處理不同的IBS亞型[26]。如TCAs由于可能導(dǎo)致便秘從而最適合IBS-D患者，而SSRIs的促動(dòng)力作用可能使其成為IBS-C患者更好的選擇。類似地，TCAs可能是失眠癥、厭食癥或體質(zhì)量減輕患者更好的選擇，而SSRIs可能是對(duì)有顯著焦慮癥狀的患者更好的選擇。

1.8 抗痙攣藥抗痙攣藥的有效性及安全性支持其成為IBS的一線治療方法。一項(xiàng)關(guān)于不同種類抗痙攣藥與安慰劑對(duì)照組在治療IBS患者持續(xù)癥狀的Meta分析[27]表明，只有東莨菪堿和奧替溴銨在改善癥狀方面有明顯作用。美國胃腸病學(xué)會(huì)功能性腸病工作隊(duì)得出結(jié)論：某些抗痙攣藥(奧替溴銨、東莨菪堿、西咪替林、匹維溴銨和雙環(huán)胺)可在IBS中提供癥狀性短期緩解[28]。

1.9 其他藥物如考來替泊，可通過結(jié)合膽汁酸，增加大便轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，從而適用于IBS-D，但可能會(huì)增加腹脹和便秘；鵝去氧膽酸可通過促進(jìn)膽汁分泌，在增加排便頻率、改善通暢程度及完全排空感方面有顯著的治療效果，從而用于治療IBS-C[29]。近年來的一項(xiàng)Meta分析顯示，薄荷油在緩解IBS整體癥狀及腹痛上優(yōu)于安慰劑，在短期治療時(shí)有較好的安全性及有效性，其最常見的不良反應(yīng)是燒心，有些患者可能出現(xiàn)反流癥狀。目前長期使用薄荷油的療效仍待進(jìn)一步研究[30]。

2 益生菌治療

兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充雙歧桿菌可以減輕IBS患者的癥狀，改善整體健康狀況[31-32]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的臨床干預(yù)試驗(yàn)對(duì)IBS中乳酸菌的3種組合進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，益生菌組IBS患者的生活質(zhì)量和腸道特異性焦慮均有改善[33]。FORD等兩項(xiàng)Meta分析[28,34]發(fā)現(xiàn)，由乳酸菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、鏈球菌或復(fù)合益生菌組成的益生菌對(duì)IBS癥狀存在有利影響，對(duì)整體IBS、腹痛、腹脹均有作用。然而，鑒于益生菌制劑評(píng)價(jià)的不同，分組或直接比較試驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)應(yīng)謹(jǐn)慎地加以解釋[35]。關(guān)于益生菌高質(zhì)量的研究傾向于提示較少的治療效果。因此，目前的文獻(xiàn)不允許對(duì)IBS患者使用益生菌制劑提出建議[13]，其對(duì)于IBS的治療效果有待進(jìn)一步研究。

3 生活方式及飲食調(diào)整干預(yù)

近年來，生活方式和飲食干預(yù)已經(jīng)成為越來越重要的一線治療選擇[13]。有研究[36]表明，增加體力活動(dòng)可改善胃腸道癥狀。與體力活動(dòng)不活躍者相比，體力活動(dòng)活躍者癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較少。有組織的運(yùn)動(dòng)干預(yù)比通常的治療更能改善IBS的總體癥狀[36]。因此，應(yīng)鼓勵(lì)I(lǐng)BS患者增加他們的體力活動(dòng)，比如每天步行20 min (約1英里)，步行距離和速度可以根據(jù)耐受程度逐漸增加[13]。

食物攝取不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致IBS癥狀惡化，飲食調(diào)整可改善因食物引起的不適感[37]。一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低FODMAP飲食患者的總體癥狀評(píng)分低于典型的澳大利亞飲食[38]。70%的IBS患者無論是哪種亞型，在接受低FODMAP飲食時(shí)感覺會(huì)更好，可改善IBS癥狀。但近年一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，只有非常低質(zhì)量的證據(jù)表明，低FODMAP飲食在減少IBS患者的癥狀方面是有效的[39]。麩質(zhì)過敏癥在中國人群中很少見，因此中國患者無需嘗試無麩質(zhì)飲食[40]。食物過敏在IBS病理生理中的作用尚不清楚，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行食物過敏測試[41]。最近的一項(xiàng)Meta分析[27]顯示，纖維治療整體IBS癥狀的益處不大，在亞組分析中，可溶性纖維與IBS癥狀改善有關(guān)[42]、不溶性纖維可能只對(duì)IBS-C有益。與安慰劑相比，對(duì)減少IBS患者腹痛、腹脹及全身IBS癥狀無明顯益處。

4 心理干預(yù)

心理治療為IBS患者提供了一種替代或輔助治療。一項(xiàng)包括32項(xiàng)不同的高質(zhì)量試驗(yàn)Meta分析[25]中，涉及2 000多例患者，評(píng)估了10種不同的心理療法(如認(rèn)知行為療法、動(dòng)態(tài)心理療法、催眠療法、動(dòng)態(tài)行為治療、多成分心理治療等)，均提示比對(duì)照療法更有效，NNT為4。有研究表明，認(rèn)知行為干預(yù)療法對(duì)IBS患者的生活質(zhì)量有顯著持久的療效[43]。近年一項(xiàng)關(guān)于催眠療法的研究顯示，群體催眠在改善IBS癥狀方面并不亞于個(gè)體催眠，未來關(guān)于催眠療法的研究應(yīng)該集中在最佳的治療次數(shù)、患者的期望對(duì)最終癥狀緩解的影響及IBS患者心理癥狀對(duì)催眠治療結(jié)果的預(yù)測價(jià)值上[44]。但因缺乏相關(guān)的臨床醫(yī)師，患者和臨床醫(yī)師的接受程度低，限制了這些療法在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。

5 其他療法

針灸療法也是IBS患者可選擇的治療方法，按摩、拔火罐及在身體上放置草藥均被認(rèn)為是針灸療法的一部分。針灸與藥物的有效率比為84%vs63%，針灸與益生菌及心理治療有效性相似，且針灸療法在改善癥狀嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量方面并不比模擬針灸療法更有效[45]。未來關(guān)于針灸療法對(duì)IBS療效的評(píng)估，可能傾向于明確針灸療法比普通療法更有效的原因，是由于患者對(duì)針灸的偏好，還是患者對(duì)針灸療法有較高的期望所致。

盡管證據(jù)不足，許多IBS患者仍使用中藥療法作為補(bǔ)充療法或替代療法。評(píng)價(jià)中藥治療IBS的研究結(jié)果好壞參半[46]。有研究[47-48]顯示，中藥療法有利于改善整體癥狀評(píng)分，減輕腹痛，減少腸胃脹氣。一項(xiàng)針對(duì)中藥治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[49]認(rèn)為，個(gè)體化和標(biāo)準(zhǔn)中藥治療組均對(duì)IBS癥狀有效，但只有個(gè)體化治療組在治療結(jié)束后14周癥狀仍有改善。而有研究[50]則認(rèn)為，中藥療法對(duì)IBS癥狀改善與安慰劑相比無顯著性差異。中藥有效成分的確定及標(biāo)準(zhǔn)化使用原則的缺乏是對(duì)中藥療法感興趣的臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)[13]。

順勢療法基于在健康的人身上產(chǎn)生有害癥狀的物質(zhì)可以治愈患者中同樣癥狀的假設(shè)也被用于IBS的治療中。一項(xiàng)關(guān)于順勢療法治療IBS的分析[51]顯示，使用順勢療法的患者比安慰劑組患者更有可能改善IBS整體癥狀，但由于納入分析的試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)很高或未知，短期隨訪和數(shù)據(jù)稀少，這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎地解釋。因此，IBS患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用順勢療法。還需要更高質(zhì)量的研究來評(píng)估該治療方法的有效性和安全性。

一項(xiàng)關(guān)于正念減壓療法(mindfulness-based stress reduction，MBSR)治療IBS的研究[52]顯示，MBSR組的癥狀改善程度大于對(duì)照組，且具有臨床意義，癥狀嚴(yán)重程度從不斷下降到偶爾出現(xiàn)。在6個(gè)月的隨訪中，MBSR組在整體IBS癥狀方面有持續(xù)改善表現(xiàn)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[53]探討了針對(duì)IBS女性的正念訓(xùn)練的可行性和有效性，結(jié)果顯示正念訓(xùn)練對(duì)腸道癥狀嚴(yán)重程度具有實(shí)質(zhì)性治療效果，可改善患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，減少痛苦。在小組訓(xùn)練后，有益效果可持續(xù)至少3個(gè)月。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)也可作為IBS的一種治療選擇。有研究認(rèn)為，F(xiàn)MT能有效地緩解IBS-D患者的臨床癥狀,且不良反應(yīng)少[54]。一項(xiàng)驗(yàn)證FMT對(duì)IBS治療效果的研究[55]指出，有58%的病例有所改善，但必須考慮到各研究納入標(biāo)準(zhǔn)的不同。目前有關(guān)FMT治療IBS的數(shù)據(jù)有限，無法得到準(zhǔn)確的結(jié)論，需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)以評(píng)估FMT對(duì)IBS的影響。

綜上，IBS治療方法多種多樣，對(duì)于不同的IBS患者，我們應(yīng)選擇個(gè)體化治療，加強(qiáng)IBS患者的分階梯管理。對(duì)于癥狀相對(duì)較輕的IBS患者通常選用一般管理原則，包括自信的診斷、為患者提供相應(yīng)的解釋、對(duì)患者飲食和生活方式的建議。對(duì)于癥狀較重的患者，應(yīng)根據(jù)主要癥狀(便秘、腹瀉、疼痛或腫脹)或綜合癥狀選擇合適的藥物治療。對(duì)這些初步治療方案難以接受的患者和有共同癥狀或心理癥狀的患者來說，應(yīng)該采用多種療法，使用精神類藥物和心理治療方案往往是有效的。最后，成功治療IBS患者的關(guān)鍵是良好的醫(yī)患關(guān)系和以人為中心的護(hù)理原則。